胃癌细胞gp130信号促进肿瘤相关巨噬细胞分泌galectin-9介导胃癌免疫逃逸的机制研究

Studies have shown that abnormal activation of gp130 in gastric cancer can promote the malignant biological behavior of tumor cells. However, the role of gp130 in tumor immunity remains to be clarified. Project applicant’s preliminary studies have found that gp130 in gastric cancer cells can inhibit CD8+T cell-mediated anti-tumor immune response. Immunosuppressive tumor microenvironment (TME) induced by functional phenotypic transformation of tumor infiltrating immune cells plays a key role in immune evasion (OncoImmunology 2018; J Gastroenterol Hepatol 2018; Gastric Cancer 2015). Further studies have found that gp130 signal in gastric cancer cells mediates immune evasion via the secretion of CCL2, thus recruiting and promoting the functional phenotypic transformation of tumor-associated macrophages (TAMs). On the basis of our preliminary research, the current project proposal is designed to clarify the molecular mechanism and the clinical significance of gp130/CCL2/TAMs/galectin-9 signaling pathway, so as to establish a model based on the signaling pathway that participates in immune evasion for molecular regulation and therapeutic intervention in gastric cancer. The expected results will lay the theoretical foundation for novel discoveries in potential therapeutic targets and immunotherapies in gastric cancer.

已有研究表明促炎信号gp130在胃癌中异常活化可以促进肿瘤细胞恶性生物学行为，然而其在肿瘤免疫中所发挥的作用仍有待明确。项目申请人前期研究发现，胃癌细胞gp130信号可以抑制CD8+T细胞所介导的抗肿瘤免疫反应。肿瘤浸润免疫细胞功能表型转化诱导的免疫抑制性肿瘤微环境在其中发挥关键作用（OncoImmunology 2018；J Gastroenterol Hepatol 2018；Gastric Cancer 2015）。进一步研究发现胃癌细胞gp130信号通过分泌CCL2招募并促进肿瘤相关巨噬细胞表型转化，介导免疫逃逸。本申请项目拟在前期发现基础上，阐明胃癌细胞gp130信号促进CCL2分泌，招募并活化肿瘤相关巨噬细胞分泌galectin-9，介导胃癌免疫逃逸的细胞和分子机制，建立胃癌细胞gp130信号诱导免疫逃逸的分子调控和干预模型，为研究个体化靶向治疗药物及免疫疗法奠定基础。

肿瘤相关巨噬细胞TAM是肿瘤微环境中含量最为丰富的免疫细胞，通过促进血管新生、抑制免疫反应、调控侵袭和转移等机制促进肿瘤的进展。TAM是一群高度异质性的细胞群体，在体内TAM的功能表型转化是连续且动态的过程，因此传统的M1/M2极化分型理论不能准确描绘TAM在人体中复杂的功能状态。在本研究中，我们发现胃癌细胞gp130信号的活化可以上调CCL2的分泌，从而促进DC-SIGN+TAM分泌IL-10抑制CD4+T细胞中IL-17的分泌。在胃癌中，IL-17可以通过抑制M2型TAM分化、促进NK细胞及CD8+T细胞增殖活化并分泌IFN-γ及穿孔素等效应因子重激活抗肿瘤免疫反应（Annals of Oncology，2019）。在后续研究中，我们发现TAM在CCL2的刺激下同时也表达大量的LAP。LAP是一种免疫调节蛋白，对TGF-β的释放和活化起着关键作用。我们发现胃癌微环境中LAP的异常活化可以刺激TGF-β的释放，进而改变CD8+T细胞的功能表型，使得原本发挥抗肿瘤作用的CD8+T细胞呈现出功能耗竭的状态，表达更高水平的免疫检查点分子PD-1而同时减少效应因子的分泌，抑制CD8+T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用，从而促进胃癌免疫逃逸，导致患者不良预后以及对辅助化疗药物氟尿嘧啶的治疗抵抗。该研究提示LAP可作为潜在的胃癌免疫治疗靶点，具有一定的转化医学价值（Annals of Surgery，2022；British Journal of Cancer，2022）。综上所述，以上研究成果对于认识肿瘤免疫调控的细胞与分子机制具有重要意义，同时也为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点，具有一定的临床转化应用前景。