基于钯催化碳氢官能团化反应的含氮杂环的合成

Aza-heterocycles are found in a diverse range of bioactive natural products and functional molecules. Since the beginning of modern organic synthesis, chemists have been exploring efficient methods to construct different frameworks of nitrogen heterocyclic compounds from readily available starting material. In recent years, C-H bond functionalization chemistry has proven to be a viable synthetic methodology of aza-heterocycles. In this proposal, new protocol will be developed to synthesize benzazetidines, tetrahydroquinolines and tetrahydroisoquinolines via palladium catalyzed C-H arylation, intramolecular amination and alkylation reactions. Further more, proaporhine family alkaloids will be synthesized using C-H functionalization reactions as the key steps. This project will promote the development of new C-H activation methodologies and their applications in organic synthesis of complex molecules, offering important academic and practical significance and values.

含氮杂环化合物许多具有独特的活性和功能，在科研和日常生活中有着广泛的应用。如何高效地合成各种结构的氮杂环骨架，一直是有机合成化学家不断探索的研究方向之一。近年来，碳氢键官能团化反应的蓬勃发展为含氮杂环的合成提供了一个新的思路，并在此方面取得了大量杰出的成果。本项目拟采用基于碳氢键官能团化反应的策略构建氮杂环骨架，包括四氢喹啉环、四氢异喹啉环和目前尚未有很好方法合成的苯并氮杂环丁烷。同时将采用碳氢键官能团化反应作为关键步骤，完成具有显著生物活性的天然生物碱Stepharine、Pronuciferine和Phoebegrandine A的合成。本项目的成功开展将进一步促进碳氢键官能团化反应的发展并拓展其在有机合成中的应用，具有重要的学术意义和应用价值。

氮杂环结构是许多医药分子和有机功能材料的核心骨架，关于氮杂环骨架的高效合成和转化方法学研究已经发展成为有机化学的一个重要分支。其中，具有较高环张力的苯并氮杂环丁烷骨架长久以来吸引了众多合成化学家的关注。然而其自身具有的较高环张力，为苯并氮杂环丁烷的合成造成了巨大的挑战。在本项目实施之前尚未有关于苯并氮杂环丁烷的高效实用的合成方法报道，造成了此类化合物在有机化学及相关学科的应用受到严重制约。. 在本项目中，我们基于分子内碳氢键氨基化的策略发展了一条苯并氮杂环丁烷的高效合成方法。为了克服分子内成环反应的高能垒，我们设计并合成了一种基于二甲基丙二酸骨架的新型三价碘氧化剂（PhIDMM），利用二甲基丙二酸片段与高价环钯中间体的双齿螯合作用抑制了较易发生的分子间氧化反应，通过调节反应的动力学促进了分子内氨基化的进行（Nat. Chem. 2016, 8, 1131-1136）。通过该方法，我们合成了一系列苯并氮杂环丁烷分子，并在此基础上对其反应活性进行了细致的研究。我们首先发展了质子酸催化的苯并氮杂环丁烷与吲哚片段的4+2环加成反应，高效合成了一系列含氮稠环骨架，为communesin家族生物碱核心骨架的构筑提供了新的策略(Chin. J. Chem. 2019, 37, 119-125)。其次，我们发展了铑催化的碳氮键活化策略，实现了苯并氮杂环丁烷与一氧化碳的4+1插羰反应，为氧化吲哚啉骨架的合成提供了新的方法。在本项目中，我们还对四氢喹啉骨架，天然产物Stepharine、Pronuciferine 和Phoebegrandine A的合成进行了探索，目前尚未有成果发表。