C型凝集素样受体CLEC7A参与丙型肝炎病毒入侵的分子机制研究

Hepatitis C virus (HCV) is an important human pathogen. Chronic HCV infection frequently leads to liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. HCV infects almost 200 million people worldwide and about 40 million in China. HCV entry into target cells is the initiation step during the whole virus life cycle. Elucidation of the HCV entry mechanism plays pivotal roles for both HCV research and antiviral drug development. Applicant of this proposal has experience in HCV entry and co-receptors, especially in the cell tight junction components regulation in HCV entry. Our previous genome-wide shRNA interference study demonstrated that a C-type lectin receptor, CLEC7A, participated in HCV entry. Therefore, in this proposal, we will design and conceive series experiments to demonstrate the molecular mechanisms of CLEC7A-regulated HCV entry, the protein-protein interactions between CLEC7A and HCV envelop glycoproteins, and the possibility for antiviral research by targeting CLEC7A. In conclusion, the discovery from this proposal will put a great promotion for understanding HCV infection and disease control.

丙型肝炎病毒（HCV）是危害严重的人类病原体，其慢性感染可导致肝硬化与肝细胞癌等重症肝病。目前，世界范围HCV感染者接近2亿，我国近4千万。HCV感染的首要步骤为利用细胞膜表面受体完成入侵宿主细胞的过程。因此，深入理解HCV入侵的分子机理对病毒学研究及以入侵为靶点的抗病毒研究均具有重要的科学意义。项目申请人在HCV辅助受体Occludin和Claudin-1的发现以及细胞紧密连接（TJ）调控病毒入侵等领域具有扎实的研究基础。在本项目中，我们将以前期通过全基因组RNA干扰系统筛选发现的C型凝集素样受体分子CLEC7A为研究对象，具体分析CLEC7A参与HCV入侵细胞的分子机理、研究CLEC7A与HCV包膜糖蛋白及其他已知辅助受体间蛋白相互作用的具体方式、深入探索以CLEC7A为靶点的抗病毒新策略等。上述研究将拓展人们对HCV感染机制的认识，也将为抗病毒药物的开发与疫苗研究奠定坚实的基础

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）感染引起的全球范围流行的传染病。病毒受体的发现以及病毒入侵机制相关研究是病毒学研究的重要科学问题，对于病毒生活周期、感染宿主的范围、疫苗与抗病毒药物开发至关重要。我们筛选鉴定出C型凝集素样受体CLEC7A在HCV感染过程中可能发挥重要作用，进一步研究发现：沉默CLEC7A的表达水平抑制HCV感染，CLEC7A与HCV包膜蛋白具有直接的相互作用，CLEC7A是HCV入侵宿主的必须因子。此外，我们还对项目研究内容进行了深入和拓展。我们解析了人、小鼠和非洲绿猴的CD81大胞外环的蛋白晶体结构，获得影响CD81作为HCV入侵的人类种属特异性受体的关键决定性分子机制。我们还获得了抑制HCV等多种病毒感染的杀病毒多肽。发现了在HCV感染复制过程中发挥重要作用的宿主microRNA。本课题研究总体上进展顺利，发表SCI论文4篇，培养博士后等人员若干人，顺利完成了预期目标。