基于代谢组学和多组分药代动力学的二妙丸药效物质基础及配伍机理研究

痛风是体内嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病，近年来由于饮食结构的改变和人类寿命的延长，其发病率日益增高。二妙丸为国家药典收载的中成药，由黄柏和苍术二味组成，临床上治疗痛风具有确切疗效，但其系统质量分析控制方法、整体药代动力学过程和药效物质基础研究未见报道。已有研究表明二妙丸的化学成分并非黄柏、苍术化学成分的简单加合；黄柏中主要成分盐酸小檗碱的药代动力学过程也随其给药存在形式不同而发生显著变化。本研究以系统化学成分为指标实现二妙丸随行指纹对照品对照法整体质量分析控制；通过比较研究的方法确定二妙丸的整体药代动力学行为，结合黄柏、苍术配伍前后化学成分变化规律，认识二妙丸的药效物质基础及其协同和/或相互转化等作用，揭示二妙丸的配伍机制。通过代谢组学行为及其与药效的相关性研究分析，认识二妙丸的多组分、多靶点的药效作用机制及其进程，解决二妙丸临床药效物质基础不明、配伍机理不清的关键问题。

二妙丸作为国家药典收载的中成药治疗痛风临床疗效确切，但其药效物质基础不明，本研究通过对二妙丸化学成分分析，整体药代动力学研究和NMR、LC-MS代谢组学研究对二妙丸的药理作用机制进行探索。.建立了专属性强、灵敏度高的LC-MS/MS分析方法测定血浆中二妙丸的三个主要活性成分：小檗碱、药根碱和巴马汀，并用于测定beagle犬体内极低的三种生物碱的浓度，为研究二妙丸的整体药代动力学行为和全面评价二妙丸的临床药代动力学建立基础。.在二妙丸的比较药动学研究部分，试验比较了beagle犬分别灌胃给药二妙丸、黄柏提取物和盐酸小檗碱片后小檗碱、药根碱和巴马汀的血药浓度经时过程。结果以Bapp2.0软件计算药代动力学参数并进行统计分析。通过对统计结果的比较，评价苍术配伍对三种生物碱在体内药代动力学行为的影响，以及其他成分对小檗碱体内药动学行为的影响。结果显示配伍之后，小檗碱的Cmax和AUC均显著性降低，清除率升高，消除半衰期延长；药根碱和巴马汀的Cmax和AUC均显著性升高，清除率降低。.二妙丸抗痛风作用的代谢组学研究中，运用代谢组学的方法分别研究了大鼠高尿酸血症模型、高尿酸血症大鼠给予二妙丸进行治疗、高尿酸血症大鼠给予阳性对照药别嘌醇片过程中尿液代谢组成的变化，从代谢组学的角度研究二妙丸抗痛风/高尿酸血症的作用机制。研究结果表明，二妙丸对抗高尿酸血症与增加机体供氧，增加肾脏排除体内尿酸作用有关。