癌蛋白PIKE-A在神经胶质瘤中调控线粒体功能的机制研究

Mitochondria are essential organelles for many fundamental cellular processes, including energy production, free radical generation and cell proliferation to play an important role in cancer pathogenesis and development. The oncoprotein PIKE-A is overexpressed in various human cancers and promotes cell growth, migration, invasion and tumorgenesis. It is noteworthy that there is no report on regulation of the mitochondrial function by PIKE-A. Our previous studies showed that inhibition of PIKE-A expression suppressed cell proliferation and mitochondrial function, such as attenuated cellular oxygen consumption, mitochondrial membrane potential and NADH/NAD+ ratio and so on. Subsequently, we found that PIKE-A not only affects respiratory chain complex II succinate dehydrogenase (SDH) activity, but also regulates metabolites in tricarboxylic acid cycle. So we hypothesize that PIKE-A regulates mitochondrial function by SDH. However, the molecular mechanism and clinical significance of this event remains elusive. In this propose, we will investigate that the regulation mechanism of mitochondrial function by PIKE-A and its pathophysiological functions in glioma, to provide a better insight of cell metabolism reprogramming by oncogene and new molecular target to improve the effective individuation and systematic treatment of glioma.

线粒体功能异常与肿瘤的发生发展密切相关。癌蛋白PIKE-A促进神经胶质瘤细胞的增殖、迁移和肿瘤形成，然而线粒体的异常在PIKE-A促癌中的作用及机制尚未见报道。我们前期研究发现，敲低PIKE-A抑制细胞增殖，降低线粒体功能，包括细胞耗氧量、线粒体膜电位、NADH/NAD+比率和ATP水平等。进一步研究发现PIKE-A既影响呼吸链复合物II琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性，又引起三羧酸循环代谢物的变化，因此我们推测PIKE-A通过SDH调控线粒体功能，但分子机制以及临床意义还不清楚。本项目拟深入研究PIKE-A调控线粒体功能的具体分子机制及其在神经胶质瘤发生发展转归中的意义。本研究将为神经胶质瘤新靶点的鉴定和精准治疗提供新的思路和实验依据。

线粒体功能异常与肿瘤的发生发展密切相关。癌蛋白PIKE-A促进神经胶质瘤细胞的增殖、迁移和肿瘤形成，然而线粒体的异常在PIKE-A促癌中的作用及机制尚未见报道。本项目针对PIKE-A调控SDH影响线粒体功能从而调控神经胶质瘤细胞增殖的作用及其分子机制进行详细研究，并在临床上检测SHD在神经胶质瘤中的表达和活性，分析其与PIKE-A表达的相关性，以及与临床诊断、预后的关系。通过本项目的研究，进一步完善了PIKE-A不同定位中发挥促癌功能的作用及其分子机制，为神经胶质瘤个性化精准治疗和预后提供了新的靶点和理论依据。重要结果如下：（1）在神经胶质瘤中PIKE-A通过调节STAT3/FTO轴，影响呼吸链复合体II琥珀酸脱氢酶A (SDHA)的表达而调控线粒体功能。PIKE-A/STAT3/FTO/SDHA轴是有希望的抗癌治疗靶点。（2）我们发现PIKE-A结合STAT3并刺激酪氨酸激酶Fyn介导的STAT3磷酸化，增强PPP中速率限制酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)的转录而促进DNA生物合成、NADPH的产生并抑制活性氧(ROS)的产生，从而促进胶质母细胞瘤细胞的增殖和生长并抑制细胞衰老。PIKE-A/STAT3/G6PD轴可能成为一个有前途的癌症治疗靶点。（3）精氨酸甲基化酶PRMT6甲基化6PGD的R324增强其活性;PRMT6甲基化ENO1的R9和R372位点，促进了ENO1活性二聚体和2-磷酸甘油酸(2-PG)与ENO1结合的形成。靶向PRMT6阻断了磷酸戊糖途径、糖酵解途径和肿瘤生长，并增强了顺铂在肺癌中的抗肿瘤作用。（4）靶向FTO显著抑制癌细胞生长并增强 化疗药物敏感性，这不仅通过调节G6PD表达介导细胞内ROS的平衡，而且通过调节PARP1表达维持基因组的不稳定性。揭示了由m6A修饰介导的结直肠癌发生和治疗的新的分子机制，并为制定有效的结直肠癌治疗策略提供了新的见解。综上所述，课题组基本按照计划书开展科研工作，完成既定目标，发表了一系列文章，培养了多名研究生。