IL-1α调节记忆B细胞功能及其在自身免疫性疾病中的作用机制研究

Clinical studies demonstrated that BAFF inhibitor such as anti-BAFF belimumab can significantly decrease the amout of mature B cells in the periphery, while can not influent that of memory B cells. Persistence and activation of memory B cells is the basic reason of that why autoimmune disease was difficult to be cured and recurred repeatedly. Our previous work found that IL-1a was highly expressed in memory B cells of TACI-IgG-treated lupus-like mice , the correlation between the two is 11.56, which indicated that IL-1αwas significantly correlated with memory B cells. To analyze the functions of IL-1αwe will investige as below in vitro and in vivo: (1) to test the function of IL-1αon the maintenance, survival and proliferation of memory B cells. (2) to analyze the role of IL-1αmodulating memory B cells on the onset of autoimmune disease. (3) to explore the molecular biological mechanism of how IL-1αmaintain the growth and function of memory B cells. Based on the work above, we will provide a theoretical basis for performing early intervention treatment in autoimmune diseases on the target of IL-1α.

临床研究显示：BAFF抑制剂如belimumab能显著降低外周血成熟B细胞的数目，但不能降低记忆B细胞的数目。记忆B细胞的持续存在和活化是自身免疫性疾病难以治愈和反复发作的根本原因。我们在前期研究中，通过全mRNA谱探针检测方法发现：经过TACI-IgG治疗的SLE小鼠记忆B细胞高表达IL-1α，两者相关性为11.56，提示IL-1α可能与记忆B细胞呈高度相关性。本课题将从体内和体外两个角度进行分析，拟探讨：（1）IL-1α对记忆B细胞的维持、存活和增殖的影响；（2）IL-1α调控记忆B细胞功能在自身免疫性疾病发病中的作用。（3）IL-1α维持记忆B细胞的生长和功能的分子生物学作用机制。期望为IL-1α作为自身免疫性疾病早期干预治疗寻找靶向位点提供理论依据。

记忆性B细胞在体内持续存在，体液免疫反应就能被再次活化，这是自身免疫性疾病难以治愈和反复发作的根本原因。基于我们前期研究发现IL-1α在记忆性B细胞表面高表达，我们推测IL-1α可能是调控记忆性B细胞的重要分子。为此我们研究了：①IL-1α对记忆性B细胞的持续存在和增殖的调节，阻断IL-1α的表达是否能够影响记忆性B细胞的生长和增殖。通过研究，我们发现记忆性B细胞表面表达IL-1α，而IL-1α通过调控NF-kB信号通路维持记忆性B细胞的存活、增殖和活化；应用抗IL-1α抗体能有效地降低记忆性B细胞的存在及活化。②通过对自身免疫性疾病小鼠模型的研究，探讨IL-1α能否与自身抗原联合作用影响记忆性B细胞的活化和分化。通过研究，IL-1α通过联合自身抗原对维持疾病模型小鼠体内自身反应性记忆性B细胞的存活、增殖和活化具有重要的作用。③经过抗IL-1α治疗后，阻断IL-1α的活性是否能够控制免疫介导的炎症、延缓疾病的发展、改善病情；以及记忆性B细胞是否能够被彻底删除。通过研究，我们发现应用抗IL-1α抗体能有效地降低系统性红斑狼疮小鼠模型中记忆性B细胞的存在及活化；同时该抗体也能有效地抑制记忆性B细胞转化成效应性浆细胞，减少自身抗体的产生，减少肾脏病理损失等自身免疫性症状。④阐明IL-1α调控记忆性B细胞的具体信号通路。通过研究，我们发现IL-1α通过调控NF-kB信号通路维持记忆性B细胞的存活、增殖和活化；而应用抗IL-1α抗体能有效地降低系统性红斑狼疮小鼠模型中记忆性B细胞中NF-kB信号通路，相应地减少记忆性B细胞的存在及活化。通过这些研究，我们发现IL-1α通过调控NF-kB信号通路维持记忆性B细胞的存活、增殖和活化，同时也证实了IL-1α所介导的记忆性B细胞的存活、增殖和活化在自身免疫性疾病发生、发展及疾病反复发作过程中的具有重要的作用，应用抗IL-1α抗体能有效地降低记忆性B细胞的存在及活化，相应地减少了自身反应性浆细胞的产生，从而能有效地控制自身免疫性疾病的发生、发展及反复发作。