具备力主动式逻辑控释功能的磷酸钙复合海绵的仿生构建及用于脊柱融合的研究

Lumbar degenerative diseases are life-threatening complications faced by human and recent development of surgical treatment like spinal fusion surgery requires a bone substitute material that can precisely and safely deliver rhBMP2 and BMSC. Delivery of drug and cell in vivo, however, is highly challenging, especially when the carrier for the cargos has macroporous structure. To solve this problem and based on our preliminary study, we hypothesize that, by bio-mimicking the hierarchical structure of natural leuconoid sponge and its mass transportation, developing a biomimetic sponge capable of mechano-active and logic release could achieve accurate on-demand delivery of drug and cell in response of stress in the spine. We plan to first investigate the principle of mass transportation within the leuconoid sponge and then develop green method for the fabrication of the biomimetic hierarchical structure in calcium phosphate-based composite. We will further design in vitro and in vivo logic conditions for releasing rhBMP2 and BMSC, respectively, and determine the thresholds for these conditions. Lastly, the logic-gated composite will be evaluated for its efficacy in spinal fusion in sheep spine model. Application of the mechano-active logic sponge will be smart delivery of cells and drugs based on the patient’s condition, which would improve the efficacy and methodology of spinal fusion surgery.

腰椎退行性疾病严重危害人类健康，其手术治疗方法如脊柱融合术的快速发展导致了对研发能精确释放骨形态发生蛋白（rhBMP2）或骨髓间充质干细胞（BMSC）的植骨材料的迫切需求。然而，通过载体材料在体内精确地按需（on-demand）输送药物和细胞是公认的难题，尤其在满足骨再生需要的宏观多孔材料中更难实现。对此，我们在预研究的基础上提出科学假说：通过对复沟型海绵动物的分级结构和传质方式的仿生设计，制备具有力主动式逻辑控释功能的多孔材料，利用脊柱的应力环境来实现对药物和细胞的主动按需释放。本项目拟通过发展在磷酸钙复合陶瓷中仿生构建海绵动物分级结构的方法，研究体内外条件下磷酸钙海绵的逻辑控释原理并设计逻辑条件组合，最终在绵羊椎体模型上验证主动逻辑释放rhBMP2或BMSC促进脊柱融合的效果。本项目的应用目标是发展可根据病情需要来主动控释药物或细胞的精准治疗系统，借此提升脊柱融合术的治疗效果。

本项目完成的主要研究工作包括：（1）建立了基于淀粉相变稳定发泡工艺和组合浇铸工艺的制备多孔磷酸钙／淀粉复合陶瓷的绿色方法。实现对多孔复合陶瓷海绵的气孔结构和参数的调控。在磷酸钙复合陶瓷中构建了仿生天然海绵的三级孔隙结构并使磷酸钙复合材料具备高回弹特性。（2）研究证实应力和湿度可作为磷酸钙陶瓷复合海绵的控制释放参数并实现了“与”、“或”两种二值逻辑控制的药物和细胞释放，确定了释放药物和细胞的阀值。同时发现可降解磷酸钙复合海绵由于具有生物降解特性，在设计“非”逻辑条件控释时具有先天的不足，难以实现“非”逻辑控释。研究了在模拟体内温湿度、载荷条件下逻辑控释细胞和药物的效率和效果。（3）利用可降解磷酸钙复合海绵对细胞和药物精准的逻辑控释能力，研究了磷酸钙复合材料用于椎体修复的效果；主要的研究结论和方法扩展到淀粉泡沫三维支架和淀粉水凝胶用于脊髓神经组织以及创面组织的修复，证实了淀粉/磷酸钙海绵和所衍生的淀粉泡沫支架材料体系具有修复多种组织的潜力。（4）研究过程中发现磷酸钙复合材料可以进一步开发成为可注射材料，从而能够更好地满足脊柱手术微创化趋势的需要，通过拓展研究对可注射生物降解型的磷酸钙复合材料展开了转化医学研究。综上所述，本项目在构建力学响应性的磷酸钙复合陶瓷海绵、基于力学和湿度信号通过逻辑控释细胞和药物用于椎体等多种组织修复和再生、用于脊柱微创手术的可注射磷酸钙复合材料等方面均获得了原创性结果，这些主要成果以通讯作者身份发表于Advanced Science（2篇）、Materials Today、Biomedical Materials、Journal of Orthopaedic Translation等论文，撰写和主编了中、英文专著并申请专利，并进行了转化医学研究和产业化尝试。本项目按照研究计划和时间节点执行，并根据实际进展和新发现拓展了原有的研究内容，在指标成果上超额完成了既定目标。另外，项目负责人凭借本项目的研究成果作为主要学术成绩之一，申请并获批了2020年国自然杰青项目。