基于体细胞突变和分子网络的前列腺癌分型的研究

Prostate cancer is the most prevalent disease affecting the health of males, and displays a broad range of clinical heterogeneity. To explore potential molecular variation underlying this clinical heterogeneity, one of the fundamental methods is divided tumors into clinically and biologically meaningful subtypes as determined by similarity of molecular profiles. According to the somatic mutation data of prostate cancer in The Cancer Genome Atlas, we will first prepare to apply Random Walk to spread the influence of each mutation profile over its network neighborhood, and the scored matrix of the patients will be obtained. We will in-depth explore the optimal number of subtypes by using non-negative matrix factorization and consensus clustering; construct the subtypes that are clinical relevance and have biological meaning. In addition, the major biomarkers will be determinated for each subtype. Finally, based on the scored matrix, a classifier will be constructed to predict the subtype of the patients, and the platform will be developed. This project has the key importance to classify prostate cancer according to their somatic mutation, and these tumor subtypes may provide a basis for improved prognostication and treatment stratification.

前列腺癌是一种常见的影响男性健康的疾病，在临床上表现出很高的异质性。为了探究前列腺癌症临床异质性背后所隐含的潜在的分子差异，其中一个最为重要的方法就是根据分子图谱的相似性，将该肿瘤分成具有一定临床和生物学意义的分子亚型。本项目基于癌症基因组图谱数据库中的前列腺癌体细胞突变数据，通过随机游走算法对每个病人的体细胞突变图谱在分子网络中进行游走，得到前列腺癌症病人的随机游走得分矩阵。采用非负矩阵分解和一致性聚类的方法，探究前列癌的最佳分型策略，建立起具有生物学意义和临床相关的前列腺癌症的分子亚型，找到各个亚型主要的生物学标记物。最后，基于得分矩阵，建立起分类器，对病人样本进行预测，开发预测不同亚型的平台。本项目的开展对利用体细胞数据进行前列腺癌分型具有重要的意义，同时也为前列腺癌的诊断和分层治疗提供重要的理论依据。

前列腺癌是男性中最常见的癌症之一，也是全球癌症死亡的主要原因，在临床和分子行为方面表现出很强的异质性。越来越多的证据表明，将前列腺癌分类为不同的分子亚型对于探索这种异质性潜在的分子变异并更好地治疗这种癌症至关重要。在本项目中，我们从TCGA数据库中下载到了498前列腺癌症的体细胞突变数据，并将每个癌症病人的体细胞突变数据为随机游走算法的种子节点，用该算法在STRING蛋白质相互作用网络中进行打分，构建了前列腺腺癌样品中的平滑突变谱。同时，我们利用非负矩阵分解算法，对平滑突变矩阵中排序的前500个变异基因进行聚类，聚类数目定为从k = 2到k = 9，并计算不同聚类数目的共表象系数。结果表明，当k=3时，共表象系数最大，为最优聚类，定义为最优聚类的亚型。后续分析说明此亚型与大多数临床和病理特征相关。此外，我们使用弹性网对亚型进行分类，输入参数为前500个变异基因。留一法结果表明，此亚型具有较好的预测结果。最后，我们用弹性网得到了前列腺癌症每个分子亚型的生物标志物。对这些生物标志物用DAVID的富集分析表明，这些标志物的确与前列腺癌症相关。本项目的执行为前列腺的分子分型和前列腺癌症发病的分子标志物发现的提供了一定的帮助，同时也为前列腺癌的诊断和分层治疗提供重要的理论依据。