肿瘤抑制因子p53在内质网应激反应中的作用及分子机制研究

p53 has been found as the most important tumor suppressor, plays a critical role in transcriptional regulation, DNA damage and apoptosis. The synergies of many post-translational modifications in p53 contribute to its biological functions. However, the network of p53 modification has not been fully elucidated. Recent study showed that p53 localizes to endoplasmic reticulum (ER) and regulates Ca2+ homeostasis and apoptosis, but the underlying mechanism and regulation has not been reported. Ufmylation is a newly identified ubiquitin-like modification, functions to modulate ER homoeostasis. Our preliminary data showed that p53 was modified by Ufmylation. Additionally, ER stress increased the Ufmylation level of p53, and promoted p53 localized to ER. Based on these findings, our project aims to demonstrate the regulation and function of p53 Ufmylation in ER homoeostasis and ER stress response, clarify the biological significance and molecular mechanism of p53 Ufmylation, and explore the critical role of p53 Ufmylation in tumorigenesis.

p53作为迄今发现最重要的肿瘤抑制因子，在基因转录调控、DNA损伤修复、细胞凋亡等过程中发挥着至关重要的作用。p53生物学功能的发挥依赖于其多种蛋白翻译后修饰的协同效应，但p53蛋白修饰的调控网络仍未完全阐明。新近研究发现p53定位于内质网，调节多种应激引起的钙流变化及细胞凋亡，但有关p53内质网定位及功能调控的机制尚未见报道。Ufmylation修饰作为新发现的类泛素化修饰，在内质网稳态维持中发挥着重要作用。我们在前期工作中发现p53蛋白存在Ufmylation修饰；内质网应激不仅增强p53蛋白的Ufmylation修饰，并促进p53定位于内质网。在此基础上，本项目拟研究p53蛋白Ufmylation修饰在内质网稳态维持及应激反应中的作用，明确其Ufmylation修饰的分子机制和生物学意义，探讨p53蛋白Ufmylation修饰在肿瘤发生发展中的作用。

p53作为迄今发现最重要的肿瘤抑制因子，在基因转录调控、DNA损伤修复、细胞凋亡等过程中发挥着至关重要的作用。p53生物学功能的发挥依赖于其多种蛋白翻译后修饰的协同效应，但p53蛋白修饰的调控网络仍未完全阐明。我们发现p53能够被最新发现的类泛素小分子UFM1共价修饰，Ufmylation修饰可以和泛素化修饰互作调控p53的蛋白稳定性；进一步研究发现Ufmylation修饰在DNA损伤条件下维持p53的DNA损伤应答，决定细胞命运；裸鼠成瘤实验证明Ufmylation修饰可以维持p53的肿瘤抑制功能。在临床水平，我们发现在人肾透明细胞癌患者（p53基因较少突变）中，p53蛋白和UFL1及DDRGK1的表达成显著正相关，并且UFL1和DDRGK1高表达可以显著改善人肾透明细胞癌患者的生存状况。这些发现提示UFL1和DDRGK1是潜在的抑癌因子，有可能通过维持p53的肿瘤抑制功能发挥重要作用。这项工作不仅揭示了p53复杂而精细的翻译后修饰调控网络，丰富了p53的生物学功能研究，而且为今后针对p53的药物研发提供了潜在的分子靶点，具有重要的科学意义。