内质网应激反应参与白杨素抗肿瘤作用的分子机制及增敏策略的研究

近年来，从天然植物成分中筛选有抗癌作用的化合物,是国内外研究的重要方向之一。黄酮类化合物白杨素具有诱导肿瘤细胞凋亡和类似蛋白酶体抑制剂的作用，有望成为新的抗肿瘤制剂。但其抗肿瘤机制至今尚不完全清楚。就白杨素抗肿瘤作用的筛选工作以及寻求有效的途径消除其在治疗中所产生的细胞适应性，增加肿瘤细胞对其的敏感性均有进一步研究的必要。鉴于内质网应激反应与肿瘤发生、发展及肿瘤耐药等相关以及蛋白酶体抑制剂与内质网应激反应间的相互联系，本项目将研究白杨素是否诱导肝癌细胞产生内质网应激反应，以及研究内质网应激反应中的重要调控蛋白GRP78的表达与肝癌细胞对白杨素敏感性之间的关系，探索是否可通过抑制GRP78增强肝癌对白杨素的敏感性并研究其机制。这些研究可更丰富地了解白杨素的作用机理，有助于设计增强白杨素疗效的新策略，并有望为将白杨素与EGCG两种天然植物提取物联合应用于肿瘤生物治疗提供实验依据和理论基础。

白杨素是一种具有抗肿瘤活性的天然产物。本课题对白杨素是否诱导肿瘤细胞产生内质网应激反应，以及内质网应激反应中的重要调控蛋白GRP78 的表达与肿瘤细胞对白杨素敏感性之间的关系等进行了研究。本研究发现白杨素抑制肝癌细胞生长并诱导凋亡，同时诱导GRP78蛋白表达、XBP-1的剪接及eIF2α的磷酸化，表明白杨素可诱导肝癌细胞产生内质网应激反应。此外，我们还发白杨素可诱导Caspase活化。采用RNA干扰抑制GRP78表达增强白杨素诱导Caspase活化。绿茶多酚EGCG可抑制白杨素诱导GRP78表达，并增强肝癌细胞对白杨素的敏感性。抑制GRP78表达或联合EGCG 可增强白杨素的抑瘤作用。