DDRGK1调控TERT端粒酶活性的分子机制及生物学功能研究

Telomerase catalytic subunit TERT plays a pivotal role in maintaining genome integrity, gene transcriptional regulation, DNA damage repair and apoptosis, etc., which is closely related to cancer and aging. Identification of novel TERT associated proteins is important for understanding the mechanism of telomerase regulation and its action. Our preliminary data showed that DDRGK1 interacts with TERT and regulates its telomerase activity. DDRGK1 is a newfound endoplasmic reticulum stress response protein, which can protect cells from apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress. DDRGK1 is also a crucial factor in ufmylation, which is a newly found ubiquitin-like protein modifications. Therefore, this study intends to determine the molecular mechanisms of the interaction between DDRGK1 and TERT, illuminate the biological role in regulating telomerase activity by DDRGK1 mediated Ufmylation, and analyze their function in endoplasmic reticulum stress response. The study may provide a comprehensive understanding of the biological functions of telomerase regulation, and further provide a new train of thought for the study of the molecular mechanisms in cancer and aging.

端粒酶催化亚基TERT在基因组稳定性、基因转录调控、DNA损伤修复和细胞凋亡等方面具有重要的生物学功能，跟癌症和衰老的发生密切相关。鉴定新的TERT结合蛋白是研究端粒酶生物学功能调控的重要基础。我们前期工作发现DDRGK1与TERT相互结合并调控端粒酶活性。DDRGK1是一个新发现的内质网应激反应蛋白，能够保护细胞免于内质网应激引起的细胞凋亡；同时，DDRGK1在新发现的类泛素化修饰Ufmylation中至关重要。因此，本课题拟深入研究DDRGK1与TERT相互作用的分子机制，DDRGK1介导的Ufmylation对TERT蛋白稳定性和端粒酶活性的调控，以及DDRGK1与TERT相互作用在内质网应激反应中的生物学意义。预期实验结果不但有助于全面了解端粒酶的生物学功能调控，而且为研究癌症和衰老发生的分子机制提供了一个新的思路。

端粒酶催化亚基TERT在基因组稳定性、基因转录调控、DNA损伤修复和细胞凋亡等方面具有重要的生物学功能，跟癌症和衰老的发生密切相关。端粒酶功能的调控机制尚未完全阐明。本实验室鉴定了一系列端粒酶催化亚基TERT的结合蛋白，包括UFL1、UFM1和DDRGK1，他们分别是一种最新被鉴定的类泛素修饰（Ufmylation）的修饰酶和调节因子。通过本项目研究，我们发现UFL1、UFM1、DDRGK1参与修饰TERT蛋白，调节端粒酶活性、并参与端粒维持，这为深入研究TERT蛋白Ufmylation修饰的细胞生物学功能及其生理学意义奠定了基础；预期实验结果不但有助于全面了解端粒酶的生物学功能调控，而且为研究癌症和衰老发生的分子机制提供了一个新的思路。此外，我们发现DDRGK1 敲除能够诱导内质网应激反应，并且DDRGK1的Ufmylation修饰在维持内质网跨膜蛋白IRE1蛋白稳定性方面发挥着重要的作用，参与内质网稳态的维持。内质网稳态失衡是癌症和糖尿病等多种人类重大疾病发病的分子基础。因此，揭示Ufmylation修饰在内质网稳态维持以及人类重大疾病中的作用机制具有重要的科学意义。本项目的相关研究工作发表在Nature Communications上，以本项目的研究内容为基础，我们先后获得国家自然科学基金委员会重点项目、面上项目各1项。