Derlin-1在乳腺癌细胞内质网应激反应及肿瘤演进中的作用研究

肿瘤的发生、发展总是伴随着多基因的缺失、突变或异常表达，这些基因表达或功能失调一方面可引起细胞增殖或凋亡的失控，另一方面可赋予癌细胞克服肿瘤演进过程中的不利因素（如缺血、缺氧等）的能力，从而促进肿瘤生长、转移。细胞具有对微环境改变作出各种应激反应的机制。与癌变有关的应激反应包括DNA损伤修复反应、氧化应激反应、内质网应激反应等。此外，癌细胞还具有耐受化疗药物的机制。主要由未折叠蛋白或错误折叠蛋白触发的内质网应激反应在肿瘤生长中也可发挥重要作用。Derlin-1是一个定位于内质网并参与未折叠反应的蛋白，我们的前期工作表明它在多数乳腺癌组织中高表达。本项目拟对Derlin-1调控乳腺癌细胞在内质网应激状态下的生长和凋亡的分子机制；Derlin-1与乳腺癌细胞对多西他赛与顺铂的敏感性及其对乳腺癌在小鼠体内生长、转移的影响等方面作深入的研究。

Derlin-1是一个定位于内质网并与内质网应激相关的蛋白。有关Derlin-1与肿瘤方面的研究较少。本课题对Derlin-1在乳腺癌中的表达、Derlin-1保护乳腺癌细胞耐受内质网应激的分子机制、Derlin-1表达对内质网应激相关的化疗药物诱导乳腺癌细胞凋亡的影响以及抑制Derlin-1表达对乳腺癌在小鼠体内生长、转移的影响等内容开展了实验研究。该研究发现Derlin-1在多数乳腺癌组织中表达，而正常乳腺组织表达较少。内质网应激可诱导Derlin-1在乳腺癌细胞中的表达。抑制Derlin-1表达虽不影响癌细胞在非应激状态下的存活，但导致内质网应激诱导的乳腺癌细胞凋亡率增加。在用小干扰RNA抑制DERLIN-1表达后，内质网应激诱导的JNK磷酸化、CASPASE-7及其底物PARP的裂解显著升高。本研究还发现紫杉醇等化疗药物可上调乳腺癌细胞中的Derlin-1表达。抑制Derlin-1表达导致紫杉醇诱导的乳腺癌细胞凋亡率增加。抑制DERLIN-1表达导致紫杉醇诱导的JNK磷酸化、CASPASE-7及其底物PARP裂解均显著升高。JNK抑制影响干扰DERL1对紫杉醇诱导乳腺癌细胞凋亡的增敏作用。抑制DERLIN-1表达对乳腺癌移植瘤的抑制率约29%，对远处转移的抑制率约37%。这些结果揭示Derlin-1保护乳腺癌细胞耐受内质网应激的作用及其部分分子机制、Derlin-1具有抑制紫杉醇诱导乳腺癌细胞凋亡的作用。