卵巢癌来源exosome通过调节肿瘤相关巨噬细胞M2型极化影响肿瘤异质性的分子机制研究

Epithelial ovarian cancer is the most lethal gynecology cancer, and heterogeneity is one of its important features which requires furhter exploration and validation of the mechanism and novel molecular targets urgently. Features of ovarian cancer associated macrophage (TAMs) are different in different pathological ovarian cancer,and TAMs polarization are closely related with prognosis. However, mechanism of TAMs polarization has not yet been elucidated. We found that different ovarian cancer cell originated exosomal miRNAs were different, and studies showed that miRNA-27a was participated in regulation of TAM polarization. As exosomes mediated cell to cell communication by transporting miRNAs into recipient cells, and play a role similar to RNA interference. This suggest that ovarian cancer derived exosomes might regulate TAMs polarization by transporting miRNA-27a into macrophage. To test this hypothesis, we plan to carry out intensive studies in theproject to elucidate the mechanism of exosomal miRNA-27a regulating M2 type TAM polarization. The success of this project will identify exosomal miRNA-27a as a novel anticancer target and provide a solid scientific basis for discovery of ovarian cancer target drugs.

上皮性卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤，异质性作为卵巢癌的重要特征，对卵巢癌的传统治疗提出挑战。因此，迫切需要深入阐明其发生机理并探索新的治疗靶点。卵巢癌相关巨噬细胞（TAMs）在不同病理类性卵巢癌中表达特点不同，而TAMs的极化特点与临床预后密切相关。但是调节TAMs极化的机制尚未阐明。我们发现，不同病理类型卵巢癌细胞系来源的exosome所携带的miRNA特点不同，exosome可以将exosomal miRNA转运至受体细胞，发挥类似RNA干扰作用，miRNA-27a参与调节TAM向M2型极化。这提示不同卵巢癌细胞系来源exosome可能通过将miRNA-27a转运至巨噬细胞，诱导TAMs向M2型极化。本项目旨在检验该假说，阐明卵巢癌来源exosome调节TAM向M2型极化的机理。该项目的成功完成有助于揭示卵巢癌异质性的机制，为寻找卵巢癌相应的治疗靶点提供科学依据。

卵巢癌是所有妇科恶性肿瘤中最致命的一种。大多数患者在晚期被诊断出卵巢癌。因此，发展早期卵巢癌诊断技术势在必行。外泌体（EV）由多种细胞类型分泌，在细胞间通讯中发挥关键作用，是卵巢癌诊断和预后的重要生物标志物。循环中的EV来自多个细胞，如血小板、炎症细胞、单核/巨噬细胞和卵巢癌细胞。由于循环EV携带来自供体细胞的复杂生物信息，并且可以通过非侵入性方法获得，因此它们正在成为一种新型的癌症生物标志物。一些研究关注于卵巢癌衍生的EV作为生物标志物的潜力。含有Claudin-4的外泌体可在卵巢癌患者的外周循环中检测到，是一种有前途的卵巢癌生物标志物。研究还发现，由8个miRNAs (miR-21、miR-141、miR-200a、miR-200c、miR-200b、miR-203、miR-205和miR-214)组成的外泌体microRNA签名也可作为卵巢癌的潜在诊断工具。此外，对卵巢癌细胞来源的外泌体的蛋白质组学分析也证明，外泌体蛋白具有某些组织特异性蛋白的特征，为血液来源的蛋白生物标志物提供了潜在的来源。另外，对卵巢癌患者血清EV进行系统的蛋白质组学分析，不仅可以在临床上对EV蛋白有更全面的了解，而且为进一步探索EV在肿瘤发生、转移、复发等方面的作用机制奠定基础。我们通过对卵巢癌血清以及血浆来源外泌体进行蛋白质组学分析及生物分子标记物验证，证实了其在卵巢癌诊断中的作用，并阐明了卵巢癌来源外泌体在卵巢癌的发生发展以及肿瘤生物学及预后方面的作用。