益气解毒方（人参-白屈菜）通过抑制肿瘤相关巨噬细胞自噬调控M2型极化阻抑肺癌转移的分子机制研究

Metastasis is the major cause of death in patients with lung cancer. Our previous studies suggested that Yiqijiedu compound could prolong survival of patients with lung cancer, mediated autophagic flux in tumor-associated macrophages (TAMs) inhibit tumor growth and metastasis by inhibiting M2 polarization in the microenvironment. These anti-autophagic effects of Yiqijiedu compound are possibly mediated Akt/mTOR/4EBP1 signaling pathway in TAMs, but the underlying mechanisms are not well understood. On the basis of previous founding, we want to do further research with: 1. Study on the molecular mechanism of Yiqijiedu compound inhibit tumor-associated macrophage autophagy with lung cancer xenograft models and macrophages and lung cancer cell co-culture system in vitro. 2. To investigate the relationship between tumor-associated macrophage autophagy and M2 phenotype polarization, and elucidate the molecular mechanism of inhibition of metastasis of lung cancer by Yiqijiedu compound treatment. The research results will provide reference for TCM prevention and treatment of lung cancer metastasis and promote the clinical application of Yiqijiedu compound.

转移是肺癌患者死亡的首要原因。我们前期研究发现益气解毒方（人参-白屈菜）可延长肺癌患者生存期、通过Akt/mTOR/4EBP1信号通路抑制肿瘤相关巨噬细胞自噬、调控巨噬细胞M2表型极化、阻抑肺癌细胞生长和转移，但具体机制不清。据此提出益气解毒方通过Akt/mTOR/4EBP1信号通路抑制微环境中肿瘤相关巨噬细胞自噬及功能来调控其M2表型极化，进而抑制肺癌侵袭转移的假说。拟进一步研究：1. 采用肺癌移植瘤模型及体外巨噬细胞和肺癌细胞共培养体系，研究益气解毒方抑制肿瘤相关巨噬细胞自噬的分子机制。2. 通过药物干预，研究肿瘤相关巨噬细胞自噬和M2型表型极化关系，阐明益气解毒方抑制肺癌转移的分子机制。该研究结果将为中药防治肺癌转移提供可借鉴的研究思路与方法，对促进益气解毒方临床推广应用具有重要的理论意义。

肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年上升，死亡率居各种癌症之首。最近研究发现，肿瘤微环境中相关巨噬细胞通过自噬调节其表型可以对肿瘤细胞生长、侵袭和迁移能力产生抑制效果。中医药以“整体观念”、“辨证论治”为特色，具有多靶点干预肺癌的侵袭转移效应，在改善机体免疫功能，延长“带瘤生存”方面作用显著。本课题将首先采用体、内研究对益气解毒方（人参-白屈菜）的治疗作用，包括抑瘤、延长生存、预防转移进行评价，明确其作用规律并筛选合适的剂量和疗程进行后续分子水平的研究；然后通过体、内研究明确肺癌微环境TAMs 自噬调控M2 巨噬细胞极化以及肺癌转移之间的关系，并且明确益气解毒方抑制肺癌微环境TAMs 自噬的分子机制。最后从动物、细胞和分子水平，揭示益气解毒方抑制微环境TAMs 自噬调控M2 巨噬细胞极化以阻抑肺癌转移的分子机制。我们的研究发现，益气解毒方可以显著抑制Lewis肺癌小鼠移植瘤的生长，抑瘤率可达47.78%(p<0.01)。并能增加淋巴细胞TNF-α、IL-2细胞因子的分泌，提高机体的抗肿瘤免疫，同时抑制肺癌细胞的增殖、侵袭转移。我们的研究还发现，益气解毒方可以抑制TAMs自噬，调控TAMs自噬抑制M2型巨噬细胞极化，并能抑制肺癌细胞增殖在共培养体系下。因此，益气解毒方抗肺癌的潜在机制可能是通过抑制微环境中肿瘤相关巨噬细胞自噬及功能来调控其M2表型极化，进而抑制肺癌侵袭转移。因此，探索TAMs与肺癌转移相互作用的研究，阐明TAMs作用机制、对寻找新的肺癌治疗靶点具有重要意义。