转化生长因子III型受体：在心肌细胞中的发现及促心肌肥厚作用

心肌肥厚是心功衰竭、心律失常发生和发展的最主要因素，阐明其发生机制有助于心脏疾病的防治。转化生长因子III型受体(TGFBR3)因与肿瘤发生密切相关而受到关注。而我们的研究表明TGFBR3在心肌细胞上表达，其表达丰度高于心肌成纤维细胞；心肌肥厚模型可见TGFBR3表达水平增强。因此，我们假设心肌细胞上高表达的TGFBR3参与心肌肥厚的发生。在本课题中，我们拟采用体内、外心肌肥厚模型观察TGFBR3的变化规律，外源性TGFBR3、TGFBR3过表达或低表达对心肌肥厚进程的影响；通过分子生物学和影像学等方法，证明TGFBR3通过促进经典TGF-β通路，或与β-arrestin2在心肌细胞上存在共定位，二者共同调节心肌肥厚经典信号通路CaMKII、p38、NF-КB等分子从而促进心肌肥厚发生的机制。该课题将首次探索心肌细胞上TGFBR3在心脏肥厚的调节作用，为心肌肥厚的发生机制提供新的理论依据。

转化生长因子III 型受体（TGFBR3）在心肌细胞上表达，且表达丰度高于心肌成纤维细胞；心肌肥厚模型可见TGFBR3表达水平增强。我们假设心肌细胞上高表达的TGFBR3参与心肌肥厚的发生/发展。本课题首先在人心肌肥厚、异丙肾上腺素（ISO）诱导的小鼠心肌肥厚模型，胸主动脉结扎（TAC）诱导的小鼠心肌肥厚模型，证实肥厚心肌组织中TGFBR3蛋白表达显著升高。在培养的乳鼠心肌细胞中，ISO和血管紧张素II（AngII）都可引起TGFBR3的表达增加，并且具有时间依赖性。心肌细胞特异性过表达TGFBR3心肌细胞表面积增大，肥厚相关基因表达增加；而心肌细胞特异性敲减TGFBR3则可预防ISO和AngII诱导的细胞肥大。我们构建了心脏特异性过表达TGFBR3转基因小鼠，注射5 mg/kg.bw ISO 14天，可诱导心肌肥厚，而该剂量并不引起野生型小鼠心肌肥厚；采用连接AAV9病毒TGFBR3 shRNA敲减小鼠心脏TGFBR3表达，可部分地预防ISO和TAC诱导的小鼠心肌肥厚。在探讨TGFBR3诱导心肌肥厚的机制中，我们发现TGFBR3可以与β-arrestin2形成复合物，β-arrestin2可以CaMKII形成复合物，体内体外实验均证实肥厚/肥大的心肌细胞TGFBR3/β-arrestin2复合物增加，β-arrestin2/CaMKII复合物增加，磷酸化CaMKII水平增加，TGFBR3通过与β-arrestin2的相互作用，进而通过β-arrestin2与CaMKII相互作用激活CaMKII可能是TGFBR3参与心肌肥厚发生的重要机制。此外，课题拓展研究了TGFBR3在心肌纤维化中的作用，对鼻咽癌细胞凋亡的影响。目前，已发表研究性论文3篇，培养研究生3人。