基于生物大数据的分子网络分型的模型及算法研究

Aim at complicated diseases in recent years, public pay attentions on how to supply earlier diagnose or reasonable treatment for each patient, which can reduce the economy burden and promote life quality. For example, all of majority of medicine are designed for "general patient" disregarding the patients’ differences, so that, the used medicine would be effective to some patients but invalid to another ones. To address these problems, personalized medicine is proposed. A key question is how to help a doctor to understand the heterogeneity of patients, identify a particular disease subtype, then just can effectively treat specific patients. High-throughput technologies have provided a big data for personalized medicine, but, it is still far from suitable disease subtyping. The main reason is: different from experimental research can acquire big sample data of a certain paroxysm, each patient's sample data is usually limited in the clinical applications. Therefore, our proposal here is: realizing network-based integrity of biological big data from the viewpoint of computational systems biology; supplying network quantification in single-sample manner to recognize network subtyping rather than conventional molecule subtyping; extracting both discriminate and interpretable network subtyping biomarkers for the clinical application.

针对复杂疾病，各界近年来所关注的是：如何对每个病患者及时诊断、合理治疗，从而减轻患者经济负担、提高生存质量。例如，现有大多数药物都是为“一般病人”设计，用药都是“一刀切”，结果却是对有些患者有效而对另一些人无效。为解决这类问题，个性化医疗呼之欲出。其中的关键是如何帮助医生更好地了解病人病情的异质性，识别特定的疾病分型，然后才能更好的对症下药。高通量组学技术为个性化医疗提供了大数据的支持，但仍然没有真正解决疾病分型问题。其原因在于：不同于试验研究可获得某种疾病的大样本数据，个性化医疗中每个病人的自身数据往往是有限的。由此，本项目提出：从计算系统生物学的角度，实现基于网络的生物大数据整合；提供单样本可行的网络定量来识别分子网络分型而非传统的分子分型；为临床应用提取可区分和可解释的网络分型标志物。

本项目提出的分子网络分型的模型和算法，为个性化医疗提供了大数据的计算分析支持，尤其是克服了个性化医疗中每个病人的自身数据往往是有限的这一真实世界约束。首先，基于生物组学大数据建立并实现异质性生物网络重构分析方法。一方面，动态跨组织网络分析模型（DCT）利用生物逻辑背景来整合跨组织或跨发育阶段的基因表达数据；另一方面，基于生物网络的数量性状基因座模型（nQTL）检测基因型→生物网络→表型的级联关系，挖掘生物网络相关的表型决定因素。其次，基于生物网络及其模块的单样本度量，建立并实现（复杂疾病）分子网络分型的高效识别算法。基于模式融合思想通过引入数据高阶信息矩阵，开发了高阶相关性整合模型（HCI），从而适应更多的生物学分析场景，例如最新的单细胞分子网络分型等。同时，深度隐空间融合模型（DLSF）通过联合自编码器和自表征技术扩展了非线性的分子网络分型。此外，开发了应用于临床研究及预测的可解释人工智能模型（Vec2image），为分子网络分型提供更显著的生物医学解释力。最后，基于（复杂疾病）分子网络分型，建立并实现支持个性化医疗的分子网络标志物识别方法。一方面，我们利用单样本网络技术与动态网络标志物模型相结合，开发了动态网络生物标志物景观(l-DNB) 模型与算法，可仅利用单个样本组学数据就可以在严重疾病恶化（分型转换）之前识别出生物临界点。另一方面，我们从网络结构控制的角度，提出个体驱动突变基因预测算法（Weight-NCUA），高精度预测个人驱动突变基因；进而通过整合个体癌症病人的基因表达数据、基因作用网络与药物-靶标作用网络，提出个体病人组合药物预测策略（CPGD），有效识别个体癌症病人的药物靶标、预测组合药物。本项目研究有助于深入发展基于分子网络分型的生物医学大数据融合分析的模型与算法，完善单样本网络的理论建模与系统分析，推广并扩展生物临界理论，广泛应用于精准医学计划、癌前图谱计划、表型组计划等重要生物医学研究领域。