识别肿瘤基因标志物的计算方法及应用

Identification of effective and reliable tumor genetic markers is an important topic in cancer research. Although metastasis is the principal cause of death for colorectal cancer patients, the molecular mechanism of colorectal metastasis remains far from being completely elucidated. Further study of metastasis-associated genes in colorectal cancer, and the discovery, identification and validation of colorectal cancer metastasis-associated biomarkers is one of the main scopes of basic research in colorectal cancer. By using high-throughput microarray data, integrated with protein-protein interaction network data, our group applies innovative tumor biomarker recognition algorithms on the study of the colorectal cancer metastasis mechanism, mining colorectal cancer metastasis-related genes in multi-criteria, multi-level, multi-channel ways. Our group proposes a multi-criteria fusion tumor gene selection method, in an attempt to improve the robustness of current gene selection algorithms; proposes a protein-protein interaction network based tumor gene selection method by integrating gene expression data and protein interaction-protein network data; designs biological validation studies for screening candidate genes, in order to discover novel colorectal cancer metastasis-related genes. At the same time, we establish a common set of bioinformatics technologies and methods for identifying tumor genetic markers, in order to help the molecular study of other types of tumor.

识别有效可靠的肿瘤基因标志物是肿瘤研究的一个重要课题。尽管结直肠癌转移是结直肠癌患者的主要死因，但其分子机理尚未完全明了。进一步研究结直肠癌转移相关基因，发现、鉴定与验证结直肠癌转移相关基因标志物，是结直肠癌基础研究的重要方向之一。课题组采用高通量基因芯片数据，融合蛋白质相互作用网络数据，将创新的肿瘤标志物识别算法用于结直肠癌转移机制的研究，多标准、多层面、多途径挖掘结直肠癌转移相关基因。课题组提出了多标准融合的肿瘤特征基因选择方法，以改进现有基因选择算法的鲁棒性；提出了基于蛋白质相互作用网络的肿瘤基因标志物识别方法，对基因表达谱数据和蛋白质相互作用网络数据进行整合分析；对筛选的候选基因进行生物学验证研究，以期找到新的结直肠癌转移相关基因。与此同时，建立起一套进行肿瘤基因标志物识别的通用生物信息学技术和方法，用以帮助其他类型肿瘤的分子生物学研究。

恶性肿瘤正成为我国首要的死亡原因和一个重要的公共卫生问题。近年来，随着高通量检测和分析技术的发展与普及，使得与肿瘤相关的组学数据迅速积累，这些数据对于研究肿瘤的发生发展机制具有重要意义。本课题以机器学习、数据挖掘和数学建模等理论为基础，通过对高通量肿瘤数据进行系统有效的分析，用以识别肿瘤相关基因，阐明肿瘤的发生发展机理。课题的主要研究内容和成果：.（1）多层面肿瘤数据整合分析研究。研究如何对多层面肿瘤数据（包括基因组、转录组等）进行整合分析，从中识别肿瘤相关基因的问题。提出了整合基因组和转录组的集成分析方法，筛选结直肠癌转移相关基因，识别的一部分基因与结直肠癌或者其转移相关。提出了一种联合mRNA 和microRNA表达谱芯片识别肿瘤相关基因的方法。.（2）肿瘤特征基因选择算法研究。研究如何从高维数据中提取出少数关键的致病基因。提出了结合支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）算法和遗传算法（GA）的特征基因选择方法，研究了基于ELM特征映射的kNN算法，提出了一种基于隐节点增长和增量学习的最优权值学习机（OWLM-GHNIL）。.（3）多类别癌症的分类问题研究。研究如何降低基因数量，提高分类准确度。提出了step-by-step improvement of classification performance (SSiCP)算法，该算法可以有效地避免过拟合，优于其它公布的多癌症数据分类算法。提出了过滤法与缠绕法结合的多步骤混合式特征基因选择策略。提出了多特征融合的特征基因选择混合模型。.（4）肿瘤相关基因的分子机制研究。研究通过多种高通量技术筛选肿瘤相关基因与位点，并探讨其中的分子机制。在染色体位点6p21.1发现了一个与结直肠癌风险高度相关的新遗传变异体rs2282151，探讨了其与HSP90AB1基因表达相关的分子机制。研究了Git2基因参与的信号通路及Git2在肿瘤的侵袭与转移中的相关功能。采用高通量siRNA筛选技术，筛选得到58个参与GIT2诱导MET过程的激酶。.课题组发表研究论文15篇，获6项软件著作权授权，申报国家发明专利2项。项目主持人以独立完成人成果获2016年第六届吴文俊人工智能科学技术奖创新奖三等奖，以第一完成人成果获2017年中国商业联合会科学技术奖一等奖。项目对推进肿瘤的基础研究尤其是肿瘤精准治疗等具有重要理论意义和实用价值。