基于结构设计合成新型果糖1,6-二磷酸酶抑制剂

Fructose 1, 6-biphosphatase is a new mechanism of anti-diabetic drug targets, Upon inhibiting the activity of FBPase, decreasing the production of the endogenous glucose and lowering the level of blood glucose . Therefore, the inhibitors of FBPase are being expected to be novel potential therapeutics for the treatment of type II diabetes. The Fructose 1, 6-biphosphatase inhibitor of MB07083 is being in a phase II clinical study. .Based on the nitro indoles inhibitors which we found early, this project adopts structure-based molecular design and designs indole and and benzo[d]indole compounds. This project will get a new type structure of drug lead compounds with anti-diabetic effection after by evaluated the activity of enzyme inhibition, the function of reducing blood glucose and the properties of over membranous. Another feature of this project is that thermodynamics method will be used to evolve and optimize of the lead compounds. the combination of strength and the change of the free energy, enthalpy and entropy in the process of interaction between FBpase and active ageat will guide the molecular design. Determination of thermodynamic parameters of representative compounds, research Ki, Δ G, Δ H and Δ S relationship with the structure transformation will announce the microscopic essence of interaction between inhibitors and fructose 1, 6-biphosphatase, and will help use to excavate connotation of molecular design.

果糖-1,6-二磷酸酶是新作用机制的抗糖尿病药物靶标，抑制果糖-1,6-二磷酸酶的活性，可减少内源性葡萄糖的生成，降低血糖水平。作为潜在的新型治疗II型糖尿病药物，果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂MB07083正处于II期临床研究。.基于本课题组前期发现的硝基吲哚类抑制剂，本项目采用基于结构的分子设计策略，设计了吲哚类，苯并吲哚类化合物。经过酶抑制活性、降血糖作用和过膜性质评价，获得具有果糖-1,6-二磷酸酶抑制作用的新型抗糖尿病药物先导结构。本项目的另一特色是将热力学研究用于先导结构的演化和优化，将活性分子同果糖-1,6-二磷酸酶的结合强度与相互作用过程中产生的自由能、焓和熵变相结合，指导分子设计。测定代表性化合物的热力学参数，结合分子模拟，研究Ki、ΔG、ΔH和ΔS与结构变换的关系，揭示抑制剂与果糖-1,6-二磷酸酶相互作用的微观本质，在深层次上挖掘分子设计的内涵。

果糖-1,6-二磷酸酶是糖异生作用中产生内源性葡萄糖的限速酶之一，抑制果糖-1,6-二磷酸酶的活性，可减少内源性葡萄糖的生成，从而降低血糖水平。因此，果糖-1,6-二磷酸酶是潜在的新作用机制的抗糖尿病药物靶标。到目前为止，还没有降低内源性葡萄糖生成的抗糖尿病药物应用于临床。目前，果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂MB07083处于II期临床研究阶段。因此研究开发FBP酶抑制剂有望获得新作用机制的抗糖尿病药物。.基于本课题组前期发现的硝基吲哚类抑制剂，本项目采用基于结构的药物分子设计策略，设计合成了吲哚单羧酸类，吲哚双羧酸类，吲哚磺酰胺类化合物共计83个。经过FBP酶抑制活性评价发现有46个化合物的抑制活性达到10-7摩尔水平，6个化合物的抑制活性达到10-8摩尔水平，与目前处于临床研究的抑制剂MB07083抑制活性相当。进行了初步的构效关系研究，为进一步结构优化指引了方向。选取化合物72进行体内降血糖活性评价，结果显示：该化合物能够显著降低II型糖尿病KKAy小鼠的空腹血糖水平，血糖降低幅度可达到29%。也能显著降低KKAy小鼠的随机血糖水平；并使糖化血红蛋白水平明显降低。作用机制研究表明：该化合物能明显改善给予丙酮酸钠负荷后的血糖上升水平以及血糖-时间曲线下面积。说明该化合物是通过抑制糖异生途径发挥降血糖活性。该化合物的发现为寻找新作用机制、新结构的抗糖尿病药物奠定了物质基础。