乳腺癌易感癌基因1（BRCA1）在三阴性乳腺癌能量代谢重新编程中的作用及机理研究

Triple negative breast cancer (TNBC) remains the hardest breast cancer subtype to treat because the disease is an assemblage of different breast cancer subtypes. Metabolic reprogramming plays important roles in TNBC. BRCA1, as tumor suppressor, maintains genomic stability and its mutation plays a vital role in promoting TNBC development. However, the role of BRCA1 in regulating metabolic reprogramming is still unknown. Our preliminary data showed that mitochondrial damage induced localization of BRCA1 to mitochondria, and BRCA1 had an effect on mitophagy. Therefore, our hypothesis is that BRCA1 may regulate metabolic reprogramming in TNBC through mediating mitochondrial function. In the project, we will investigate whether BRCA1 plays roles in maintaining mitochondrial DNA stability, mitophagy and oxidative phosphorylation. Meanwhile, we will explore some mitochondrial proteins interacted with BRCA1, which is useful for revealing the related molecular mechanism. The project will illuminate potential targets that can be exploited for therapeutic benefit in TNBC.

乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中预后最差的一种亚型，细胞代谢的重新编程在TNBC发展进程中起着重要作用。乳腺癌易感癌基因1（BRCA1）作为肿瘤抑制基因，在TNBC的发生、发展过程中扮演重要角色。BRCA1在维持基因组稳定方面具有重要作用，然而BRCA1在细胞代谢的重新编程中的作用仍是未知。我们前期研究表明，线粒体损伤可诱导BRCA1定位在线粒体上并调控线粒体自噬。由此，我们假设BRCA1可能通过介导线粒体的功能而调控细胞能量代谢的重新编程。本课题拟以人TNBC细胞及MEF为研究对象，研究BRCA1在维持线粒体基因组稳定性、线粒体自噬及线粒体活性中的作用，寻找与BRCA1相互作用的线粒体蛋白，揭示BRCA1在TNBC能量代谢重新编程过程中的作用及分子机制，为寻找安全有效的治疗TNBC的靶点提供新思路。

乳腺癌相关基因1（BRCA1）是重要的抑癌基因，在维持细胞基因组稳定性中发挥重要作用，其突变提高女性罹患乳腺癌的风险，是导致遗传型乳腺癌的主要原因，并且多数为三阴性乳腺癌。线粒体是在大多数真核细胞中存在的双膜结构及高度动态的细胞器，可以通过分裂及融合的协调循环即线粒体动力学，来保持形状、分布和大小。线粒体不仅是细胞的动力工厂，而且在细胞信号转导及细胞死亡等方面也具有重要作用。因此，维持正常的线粒体功能对于细胞的健康至关重要。近年来，研究表明受损的线粒体可通过与溶酶体融合形成自噬体而水解消化，从而及时清除受损的线粒体来维持细胞的完整性，这一过程称为线粒体自噬。本研究发现BRCA1可以在细胞核和细胞质中发挥不同的作用来维持线粒体的功能。在核内，BRCA1可以通过调控线粒体融合蛋白（mitofusin1/2）的表达来影响线粒体的融合；在胞质中，BRCA1在线粒体损伤下可转移到线粒体外膜上，通过促进线粒体的分裂来维持线粒体自噬活性。然而，在BRCA1缺失条件下，乳腺细胞中线粒体自噬活性会被削弱, 导致大量受损线粒体的积累及ROS的增加，并激发炎症小体的活性。这一过程将诱发肿瘤相关巨噬细胞的募集来抑制CD8+T细胞的活性，从而改变BRCA1缺失乳腺的免疫微环境来促进肿瘤发生及转移。因此，采用炎症小体抑制剂如Glibenclamide等可有效地缓解BRCA1缺失乳腺癌的复发和转移，这为治疗三阴性乳腺癌开拓了新的方向。