PGC-1α在有氧运动延缓认知功能衰退中的作用和机制研究

Evidence has shown that exercise can prevent cognitive decline by increasing the expression of memory-related genes and decreasing amyloid β-protein (Aβ). However, the underlying mechanism remains unclear. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1 alpha (PGC-1α) is a key mediator of exercise-induced adaptations. PGC-1α is also important for brain. Recent evidence showed that exercise increased PGC-1α in various brain areas, including hippocampus. Therefore, it is speculated that PGC-1α might be a key mediator of exercise-induced expression of memory-related genes. To test this hypothesis, this study is to examine the effects of 8-week voluntary wheel running on learning and memory, PGC-1α, PGC-1α-dependent transcriptional factors, BDNF, NMDAR,CREB and Aβ in aged mice. In addition, pharmacological treatment and RNA interference (RNAi) will be used to investigate whether PGC1-α contributes to the expression of BDNF、NMDAR and CREB in primary hippocampal neuron. Taken together, this study will help to elucidate the critical role of PGC-1α in beneficial effects of exercise on cognitive decline, which will provide more mechanistic supports on the beneficial effects of exercise on dementia.

运动可通过促进学习记忆相关基因表达和降低β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积等途径，延缓认知功能衰退，但具体机制尚不清楚。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α（PGC-1α）是介导运动适应性变化的关键分子。PGC-1α参与调控中枢神经系统的功能，而运动可增加海马等脑区PGC-1α的表达。故推测，PGC-1α可能是运动促进认知功能过程中的关键分子。为验证该假设，本研究拟在体观察8周自主跑轮运动对老年小鼠学习记忆能力的影响，以及海马区PGC-1α及相关转录因子、BDNF、NMDA受体、CREB和Aβ表达的变化。通过药物和RNAi技术处理原代海马细胞，离体观察PGC-1α激活或抑制后上述关键基因的表达，进一步明确PGC-1α的表达是否为这些关键分子表达的必要步骤。通过本研究，我们拟阐明PGC-1α在运动延缓认知功能衰退中的作用和机制，为运动防治老年痴呆症提供理论依据。

本项目原计划探究8周自主跑轮运动对老年小鼠学习记忆能力的影响，以及海马区过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α（PGC-1α）及相关转录因子、脑源性神经营养因子（BDNF）和β-Amyloid （Aβ）等表达的变化，并离体观察PGC-1α激活或抑制后上述关键基因的表达，进一步明确PGC-1α的表达是否为这些关键分子表达的必要步骤。但是，根据对最新文献和研究发展趋势的梳理，对本项目的研究细节和内容进行了适当调整和完善。具体讲，以PGC-1α为核心，拓展了运动与能量代谢相关的研究内容，包括线粒体功能和氧化应激等。运动干预方式增加为持续性中等强度训练（MICT）和间歇性高强度训练（HIIT）两种。故，探究了12周MICT和HIIT运动干预对3月龄AD模型（APP/PS1双转基因）小鼠学习记忆、Aβ、PGC-1α等相关分子、线粒体形态、线粒体分裂融合及氧化应激的影响。结果发现，HIIT与MICT均可以延缓AD小鼠学习和记忆能力的衰退，减少海马Aβ的沉积，并增加海马PGC-1α和BDNF的表达。透射电镜的结果显示，HIIT与MICT均在一定程度上促进海马CA1区线粒体形态的完整性。同时，HIIT与MICT均能改善APP/PS1鼠脑海马抗氧化系统活力，降低过度的氧化应激现象。该结果提示，HIIT和MICT两种运动方式均有助于延缓AD小鼠认知功能减退，这种有益效应可能与海马区PGC-1α和BDNF表达增加，及线粒体形态和功能的改善有关。