增强棕色脂肪功能延缓器官功能衰退的分子机制研究

器官功能减退及衰竭严重威胁老年人的生活质量和寿命,延缓老年人器官老化，维持老年人重要器官功能，是老年医学面临的巨大挑战。由于骨髓干细胞具多分化潜能以及向损伤组织趋化、修复器官的特性，因而骨髓干细胞老化是器官功能减退的重要原因，所以，保持骨髓干细胞的分化潜能是维持老年人重要器官功能的有效途径。研究已发现热卡限制可影响白色脂肪功能，进而通过体循环改善骨髓干细胞微环境, 延缓骨髓干细胞老化，但因其长期性、艰难性，寻找热卡限制替代方法已成为国际研究热点。本课题组前期研究不仅发现11β-HSD1抑制剂增强棕色脂肪功能，而且筛选出一多肽能特异地与棕色脂肪组织结合，并成功合成了棕色脂肪靶向11β-HSD1抑制剂，本课题创新性地研究增强棕色脂肪功能、减少白色脂肪，改善骨髓干细胞微环境，进而维持骨髓干细胞功能、延缓器官功能衰退的分子机制，开拓热卡限制模拟方法，为防治老年人器官功能减退提供有效治疗手段。

器官功能减退及衰竭严重威胁老年人的生活质量和寿命，延缓老年人器官老化，维持老年人重要器官功能，是老年医学面临的巨大挑战。研究早就发现，热卡限制延长寿命主要是减少能量摄入，直接导致白色脂肪储存减少，改善了脂肪组织功能。目前研究已发现，在脂肪组织，系统的GC增多或局部水平增加（调控机体糖皮质激素活性的关键酶11βHSD1）导致中心性肥胖，一系列炎症因子分泌增多，脂肪因子分泌下降，胰岛素抵抗增加，这与老化时人的内脏脂肪变化是一致的；最新研究还发现，老化时，皮下白色脂肪棕色化功能下降，与机体老化具有密切联系。 .本课题主要以脂肪细胞与机体老化之间的关系以及热卡限制是否通过11β－HSD1影响脂肪细胞能够逆转老化为研究核心，进行以下几方面的研究：.1. 从临床脂肪标本入手，选取不同年龄外科手术病人的内脏脂肪进行老化方面指标的检测，结果发现，随着年龄增加，β半乳糖苷酶染色的脂肪细胞颜色加深，炎症指标升高，调控机体糖皮质激素活性的关键酶1β－羟化类固醇脱氢酶1（11β－HSD1）表达也明显增加。.2. 从11β－HSD1入手，研究其与老化之间的关系。因此我们建立老化小鼠模型，结果发现与临床人群标本一致，随着老化，小鼠各组织如脂肪、心脏、肌肉等的11β－HSD1表达明显增加，内脏脂肪炎症增加，皮下脂肪的棕色化指标UCP1明显下降。.3. 从热卡限制的模型入手，观察热卡限制能否有效逆转各脏器功能的老化，研究热卡限制延缓衰老延长寿命的分子机理。结果发现热卡限制的小鼠体重减轻的同时，葡萄糖耐量明显改善，肌力增加，肌肉组织11β－HSD1表达下降，肌抑制素、老化指标表达下降。.4. 从11β－HSD1 的选择性抑制剂BVT.2733入手，建立大鼠高脂模型入手，研究11β－羟化类固醇脱氢酶1改善老化的分子机理。结果发现高脂组大鼠经过11β－HSD1 的选择性抑制剂BVT.2733干预后，体重减轻，葡萄糖耐量改善，心功能及心肌纤维化明显改善。.5. 在热卡限制以及11β－HSD1 的选择性抑制剂BVT.2733这两个动物模型中，肌肉及心脏功能改善，但是是否是因为影响了脂肪组织进而影响全身脏器，正在进一步研究中。