IL-33/ST2L信号通路对急性缺血性脑卒中预后的影响及其机制研究

Exploring methods and mechanisms to improve the prognosis of acute ischemic stroke has important theoretical and clinical significances. Inflammation is the key mechanism involved in affecting the prognosis of acute ischemic stroke. IL-33 / ST2L signaling pathway is the newly found endothelial alarmin pathway, playing an important role in the regulation of inflammatory process. The latest researches and our preliminary experiments all found that IL-33 / ST2L signaling pathways involved in the pathogenesis of acute ischemic stroke, but the impact of the pathway on stroke prognosis is unclear. Therefore, we propose the hypothesis that IL-33/ST2L pathway plays an important role in the prognosis of stroke by affecting inflammatory reaction. The aims of our research are as follows: 1) to identify the changes of IL-33/ST2L pathway and the inflammatory cells after stroke by the case-control study and to identify the value of IL-33/ST2L pathway in predicting the prognosis of acute ischemic stroke by a cohort study. 2) to explore the molecular mechanism of IL-33/ST2L pathway affecting the prognosis of acute ischemic stroke on the cellular level. This research is expected to provide new methods and therapeutic targets for improving the prognosis of acute ischemic stroke.

探寻改善急性缺血性脑卒中预后的方法及其机制有着重要的理论和临床意义。炎症反应是影响和参与急性缺血性脑卒中预后的关键机制。IL-33/ST2L信号通路是近年来发现的新型内皮预警炎症干预通路，在调节炎症反应过程中起重要作用。最新研究和我们的预实验均发现IL-33/ST2L信号通路参与急性缺血性脑卒中发病过程，但该通路对卒中预后的影响尚不清楚。因此，我们提出假说：IL-33/ST2L信号通路可通过影响脑卒中后炎症反应进而影响脑卒中预后。本课题的研究目标是：1）通过病例对照研究明确缺血性脑卒中IL-33/ST2L信号通路和脑卒中后炎症细胞改变情况，通过前瞻性队列研究确定IL-33/ST2L信号通路对脑卒中预后的预测价值。2）在细胞水平上探明IL-33/ST2L信号通路影响脑卒中预后的分子机制。本研究有望为改善急性缺血性脑卒中预后提供新的方法和治疗靶点。

急性缺血性脑卒中是造成死亡和终生残疾的最重要原因之一，脑缺血后中枢神经系统炎性细胞的浸润及促炎细胞因子的过度表达，均可对脑组织造成不可逆的损害，严重影响缺血后神经功能恢复。IL-33/ST2L 信号通路是近年来发现的新型内皮预警炎症干预通路，该通路在急性心肌梗死、动脉粥样硬化等疾病的发生发展过程中发挥重要作用，但 IL-33/ST2L 信号通路与急性缺血性脑卒中的关系尚未完全明确。本项目从分子、细胞和整体水平，全面探讨了 IL-33/ST2L 信号通路对急性缺血性脑卒中的影响和机制，建立小鼠神经元氧糖剥离模型，在细胞水平明确 IL-33/ST2L信号通路导致 CD4+ T 细胞亚群分化和功能改变的分子机制，结果表明 IL-33/ST2L 信号通路可直接作用于缺血缺氧性神经元，具有直接抗凋亡效应，还可通过提升抗炎细胞 Th2、Treg 及降低促炎细胞 Th1、Th17 水平，提高抗炎因子 TGF-β、IL-4 及降低促炎因子 IL-17 水平，减轻缺血后神经元凋亡水平。建立 MCAO 动物模型进一步进行机制探讨，结果显示 IL-33/ST2L 信号通路可加强缺血性脑卒中后 Treg 细胞介导的神经保护作用，其机制在于 IL-33 诱导 Treg 细胞的募集，并以抗凋亡蛋白和细胞因子依赖的方式保护缺血性脑损伤。在临床病例对照研究中，血清中 IL-33 含量普遍低于试剂盒检测范围，对急性期发病几小时内至7天以内的患者血清 IL-33 进行了测定，也仅有少数患者能够测量到 IL-33 的数值，但是我们发现 IL-33 基因的 rs10435816 和 rs7025417 位点可能和缺血性脑卒中相关，且主要和 TOAST 分型为大动脉粥样硬化型者相关。其次，缺血性脑卒中患者发病后血清 sST2 水平升高，临床队列研究显示缺血性脑卒中患者入院血清 sST2 水平是发病后6个月复发缺血性卒中和发生全因死亡或心脑血管事件的预测因子，也与不良功能预后相关。这些研究从多个水平系统性的阐释了 IL-33/ST2L 信号通路对急性缺血性脑卒中预后的影响及其分子机制，同时为后续治疗策略的研究提供了诸多靶点，具有重要的科学价值。