基于肠转运蛋白与药物代谢酶研究厚朴降低远志胃肠副作用的ADME机制

受国家自然基金资助的研究结果显示：远志皂苷是导致胃肠动力障碍和黏膜损伤的物质基础，在肠液中滞留时间长且含量高；厚朴通过干预胃肠神经与局部激素而降低远志胃肠副作用，其酚类物质发挥主要作用。但厚朴配伍远志后的体内生物转化机制尚不清楚。.本次以中医整体观、动态观为指导，融合中药-方剂-化学-药理多学科知识，以肠转运蛋白与药物代谢酶为核心，采用HPLC- LC/MS、Cocktail探针、电镜等多手段，围绕Caco-2细胞、在体肠灌注-P糖蛋白、血浆-组织分布、肝细胞色素P45酶系等，从多层面探索二者组分配伍的吸收、分布、代谢及清除（ADME)动态机制，揭示"相杀"配伍减毒科学内涵。厚朴降低远志胃肠副作用研究属原创，二者组分配伍的生物转化研究鲜见报道。口服中药是临床主要给药路径，胃部不适腹胀是其常见副作用。本次以厚朴与远志为载体开展示范研究，为指导中药合理配伍提供参考，故有重要学术价值，亦具创新。

基于厚朴能有效缓解远志所致胃肠副作用的前期研究背景，本次以肠转运蛋白P-gp及肝药酶为切入点，围绕药物吸收-分布-代谢路径，采用药理学-药代动力学-代谢组学等多学科研究技术和手段，从整体-器官-组织-细胞多层次，研究厚朴酚类物质与远志皂苷组分配伍降低胃肠副作用的生物学机制，以阐释厚朴与远志“相杀”配伍关系的科学内涵。.结果：①远志所含总皂苷通过抑制胃Cajal细胞活力，干预ICC细胞钙通路和一氧化氮通路，抑制胃动素等多环节，显著抑制胃肠动力；致苷元在胃肠液及组织含量高于血清，部分吸收转化为其他苷元，在血清中的清除率减慢；并能干预CYP450酶系，特异性地抑制CYP2E1，干预脂类成分、小分子化学成分的代谢，而致脂代谢紊乱，影响与甘油磷脂代谢路径，进而影响胃肠粘膜细胞的正常功能，产生胃肠毒副作用。②厚朴所含酚类物质能促进胃Cajal细胞活力，促进胃动力，调节脂代谢，是缓解远志胃肠动力抑制副作用的物质基础。③当厚朴酚类物质2倍于远志总皂苷时（即2:1配伍），厚朴酚类物质溶出增加，通过细胞脂质吸收，进入胃肠组织，促进Cajal细胞起搏；可部分阻滞远志苷元在回肠、空肠及结肠的吸收，降低苷元在血清中的达峰浓度，加速其清除；二者配伍则能增加厚朴酚的达峰浓度，降低其清除率；厚朴酚类物质可改善脂代谢异常，进而改善远志对CYP2E1的抑制效应。.④远志皂苷吸收受P-pg和MRP2影响，而厚朴所含和厚朴酚与厚朴酚均不受两种酶的影响。但基于Caco-2细胞水平的体外实验结果与整体实验对P-pg的影响机制不尽一致，其原因尚待研究。.结论：厚朴缓解远志胃肠副作用的机制与①阻滞远志皂苷对胃肠的局部作用；②促使酚类物质的吸收、分布，干预远志苷元在体内的ADME过程；③厚朴特异性地干预远志对CYP2E1的抑制效应，改善脂代谢异常而保护胃肠粘膜有关，其可能是表达厚朴与远志“相杀”配伍关系的关键生物学机制。.创新与成果：①创新：首次发现远志通过干预甘油磷脂代谢路径，并特异性地抑制代谢酶CYP2E1，厚朴能影响代谢酶活性以调控脂代谢，改善远志的脂代谢异常；首次探讨了厚朴与远志组分配伍的药代动力学过程；原创性地研制了一种安全有效的厚朴汁炙远志新炮制品。②成果：孵育省科技厅人才培养课题1项；培养研究生6人，发表文章10篇，学位论文5篇，授权专利1项；待发文章3篇，拟申报省科技进步奖。