GIT2调控非酒精性脂肪肝病发生的分子机制

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is related to obesity, insulin resistance, diabetes and other metabolic syndrome closely. However, the pathogenesis of NAFLD is not yet fully elucidated. We still lack of effective treatment measures. Our results suggest that GIT2 plays a major role in the occurrence of NAFLD. But the molecular mechanisms of GIT2 regulating of NAFLD remain unclear. We will determine the function and molecular mechanisms of GIT2 in the occurrence of NAFLD through GIT2 knockout mice. The molecular mechanisms of GIT2 regulating TLR signaling pathway and inflammasome pathway will be investigated. The liver cell-type that GIT2 regulates will be determined. The expression of GIT2 in the tissue of NAFLD patients and relationship with diseases will be analyzed. We will provide new clues to the treatment of NAFLD, new targets for drug design and prevention of infection of pathogen.

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗等代谢综合征的关系密切。发病机制目前尚未完全阐明, 治疗上也缺乏有效措施。我们在前期的研究提示GIT2在NAFLD发生中具有重要功能。但是，其作用的分子机制仍不清楚。我们拟通过基因敲除小鼠研究GIT2在NAFLD发生中功能，揭示其在调控TLR信号通路和炎症小体信号通路中的作用分子机制，确定GIT2影响肝脏细胞的类型，分析GIT2在NAFLD等病理组织的表达变化与疾病发生的关系，为NAFLD治疗、新药的靶点设计和病原体感染防治提供新思路。

NLRP3是一种重要的模式识别受体。当机体受到病毒和细菌感染或者一些包括组织损伤和异常所导致的促炎性刺激时，NLRP3可以通过接头蛋白ASC募集pro-Caspse-1，组装成炎症小体。炎症小体组装后可激活Caspase-1，而激活的Caspase-1一方面可以对pro-IL-1β和pro-IL-18进行切割，使其成熟并分泌到细胞外，另一方面可以切割Gasdermin D，介导细胞焦亡的发生。NLRP3炎症小体的调控非常复杂，尽管对它的报道很多，但是它的调控机制依然存在着诸多未知。我们发现Git2（G蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白2）和Cyld（Cylindromatosis）的缺失会抑制NLRP3炎症小体的激活。我们发现了一种新的依赖GIT2的NLRP3炎症小体的调控分子机制，确定了一个NLRP3的新的去泛素化酶CYLD。我们发现，GIT2通过募集CYLD促进NLRP3的去泛素化，从而抑制NLRP3的降解，进而促进NLRP3炎症小体的激活。此外我们还发现，GIT2是Caspase-1的底物，激活的Caspase-1可以切割GIT2，导致其蛋白水平降低。所以GIT2既是NLRP3炎症小体信号通路的调控分子，也是收到负反馈调控的效应分子。我们用基因敲除小鼠发现GIT2具有抑制非酒精性脂肪肝发生的作用。通过蛋白质组学研究发现了NLRP3炎症小体刺激后得到的外泌体能直接激活炎症信号通路的现象。