IL-17A功能抑制对慢性氧化应激所致气道炎症/高反应性的直接作用及激素抵抗作用机制研究

慢性氧化应激为COPD慢性气道炎症和高反应性（AHR）进展，并导致糖皮质激素抵抗（SR）的主要原因。我们前期研究发现作为COPD重要病理变化参与介质，IL-17A基因敲除可减轻慢性氧化应激引起的AHR，抑制p38 MAPK磷酸化，并潜在改善SR。因此假设：慢性氧化应激诱导IL-17A生成，促进p38 MAPK活化，加重气道炎症和高反应性，并导致氧化应激相关SR。本研究将利用臭氧吸入建立小鼠慢性氧化应激模型，通过IL-17A抑制剂干预评价慢性氧化应激下IL-17A抗炎、抗氧化、抗气道平滑肌收缩（体内体外）作用，探讨IL-17A、氧化应激与p38 MAPK信号通路的相互作用机制，并通过离体支气管环及动物模型的激素和p38 MAPK抑制剂干预及检测GR活性及相关通路介质，探究 IL-17A抑制剂改善慢性氧化应激相关SR的潜在机制，从而进一步了解COPD的疾病免疫机制，并为其临床治疗探索新的靶点。

本研究旨在探讨慢性氧化应激下p38MAPK介导的IL-17A功能抑制在慢性氧化应激小鼠模型中的病理变化及对于糖皮质激素抵抗（SR)的作用，我们假设：慢性氧化应激促进IL-17A生成，通过p38MAPK信号通路介导导致疾病进展。而通过IL-17A功能抑制降低p38MAPK磷酸化水平以改善由于氧化应激导致的气道炎症、气道高反应性及恢复激素的敏感性。结果表明，臭氧暴露6周可导致气道高反应性，气道炎症及肺气肿征象加重，促进全身及气道中IL-17A水平升高，导致IL-17 mRNA及肺组织中IL-17A蛋白表达，而IL-17A 抗体呈现出直接的抑制作用，提示其在COPD病程中的促炎作用。相对于肺气肿的生成，IL-17A更多参与了COPD病程中的炎症反应。IL-17A与慢性臭氧暴露的进程存在着密切关系，对于中性粒细胞趋化因子和促炎因子存在随暴露时间延长而加重趋势。离体状态下，IL-17A抗体干预小鼠可有效改善臭氧暴露支气管平滑肌对于Ach的收缩力，提示IL-17A在气道高反应性的发生发展的必要性，并可能通过激活p38-MAPK通路所致，臭氧暴露诱导产生气道高反应性依赖于IL-17，并可能通过p38MAPK介导，IL-17A抗体干预对于改善慢性臭氧暴露导致的气道平滑肌收缩性增加具有调节作用。在OVA暴露的哮喘模型，L-17A抗体可阻断内源性IL-17，下调Th2相关细胞因子，减少中性粒细渗出及降低促炎因子水平，从而抑制慢性气道炎症有一定的抑制作用。研究表明臭氧暴露可能通过p38 MAPK信号通路介导加重气道炎症反应，导致疾病进展及SR，p38MAPK抑制剂明显降低气道收缩性表明p38MAPK对慢性臭氧诱导的收缩性有潜在的加强作用。地塞米松对臭氧暴露的IL-17A抗体干预小鼠的气道平滑肌的收缩反应无抑制作用，提示IL-17A对于气道平滑肌对糖皮质激素的敏感性上是具有一定的调节作用。氧化应激可能因糖皮质激素受体的数量减少和活性下降导致SR，IL-17A功能抑制可通过降低p38 MAPK磷酸化水平，抑制相关细胞因子如IL-8、TNF-α过度表达，减少NF-ĸB活性，增加GR受体表达而改善SR现象。联合治疗可显著改善氧化应激状态下的气道高反应性、慢性炎症和肺气肿征象提示IL-17A在COPD病程与糖皮质激素的双通道作用。 研究的部分内容在上海市呼吸年会汇报交流并获得优秀论文奖。