SERS活性外泌体复合药物载体的构建及其细胞内作用行为研究

In this work, SERS-active drug carriers based on exosome-metal nanohybrids are proposed to realize a controlled drug release through covalently attached drug molecules. Salient advantages of the proposed carriers include: (1) Intrinsic SERS signals of exosomes are used to tracking the intracellular dynamic behaviors of carriers which simultaneously provide the conformational changes of exosomes in the molecular level, and this label-free SERS techique results in a possible precise tracing. (2) Drug molecules will be linked to the surface of exosomes through the covalent bonds, which may enlarge the drug loading capacity, enhance the structural integrity and flexibility of the functional design for controlled drug release. We will investigate the design, preparation of the exosome-metal nanohybrid drug carriers, the process of drug carriers loading, accumulation, and release as well as the interactions between carriers and cells. We will also study the influence of the metal nanoparticles on the exosomal properties. The proposed work is of highly importance in the programmable design of exosome/metal multifunctional carriers and their efficient personalized tumor therapy.

本项目提出一类基于外泌体与金属复合物的SERS活性药物载体，同时通过共价键偶联药物并实现药物的可控释放。它具有以下优势：（1）利用外泌体本征SERS信号作为示踪信号，监测外泌体向细胞输运药物的动态过程，并且从分子水平上提供过程中外泌体结构变化的信息，这种非标记SERS监测技术可显著提高示踪的准确性。（2）采用共价键偶联药物分子，有利于保持外泌体结构的稳定性，同时可以更灵活地设计可控药物释放功能。本项目围绕外泌体与金属纳米复合药物载体的设计制备及其在细胞内的SERS光谱特性和成像展开研究，探讨复合载体在活细胞内的载入，积累，分布，释放等动力学特性，研究复合载体与细胞的作用机理并建立相应模型，探讨过程中金属对外泌体作用行为的影响。项目研究为外泌体/金属复合载体的模块化设计提供理论依据，对实现外泌体复合载体的肿瘤个性化治疗具有重要的意义。

本项目提出构建一类具有SERS光学活性的外泌体基药物载体，用于对肿瘤细胞进行可控药物输运。主要工作包括：（1）基于外泌体与金属复合物的SERS活性药物载体的设计与制备；（2）药物载体对肿瘤细胞的靶向特性，以及药物在细胞内的可控释放行为研究；（3）复合载体与细胞的作用机理以及金属对外泌体作用行为的影响研究。项目主要成果包括：（1）构建了一系列基于不同金属纳米材料与外泌体复合结构的具有SERS活性的药物载体, 该类药物载体SERS信号稳定性高、药物装载量大、肿瘤识别准确度高，可同时对肿瘤部位定位成像及药物可控释放，作为肿瘤诊断治疗一体化平台，具有潜在应用价值；（2）发展了一种SERS-荧光双模式光谱示踪技术，可同时对细胞内载体及药物分子进行示踪，并实现细胞内载体分布状态及药物释放的动态过程监控；（3）基于SERS-荧光双模式光谱技术，探讨了金属对外泌体的活性的影响，结果表明金属对外泌体与细胞的作用行为影响微弱，仅减缓外泌体代谢速度，为外泌体/金属复合载体模块化构建的可行性提供理论及实验依据。项目的研究对基于外泌体的药物载体工程化改造提供依据，对肿瘤早期诊断及治疗一体化具有重要的科学意义与实际应用价值。