驱动基因遗传变异与头颈部鳞癌的分子流行病学研究

Driver genes are defined as those genes causally linked to oncogenesis and have become the focus of recent cancer research. The findings of several GWASs have suggested that germline variants of driver genes have significant associations with the susceptibility to human cancer. In this project, we will focus on some newly identified driver genes of squamous cell carcinomas of the head and neck(HNSCC) and use target region sequencing to investigate the associations between all genetic variants in the potentially functional regions of those genes and risk of HNSCC.Then, the positive variants will be replicated in another case-control study. In combination with bioinformatics and molecular biology methods, we plan to further evaluate the biological mechanisms of identified variants. These efforts may further clarify the susceptibility to HNSCC, provide new insight into the role of driver genes and the etiology of HNSCC and improve the prevention and treatment level for HNSCC.

驱动基因是指在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用的基因,其相关研究是目前肿瘤领域研究的热点。多个GWAS表明,驱动基因的生殖系遗传变异与恶性肿瘤的易感性显著相关。因此,本研究拟根据最新研究进展,针对新近发现的多个头颈部鳞癌（HNSCC）相关驱动基因,采用目标区域捕获测序技术确定其潜在功能区（包括外显子区、5'UTR、3'UTR及调控区）内包含低频位点在内的整体遗传变异图谱,检测遗传变异与HNSCC易感性的关联，随后通过大样本的病例-对照研究进行后期验证,并综合应用生物信息学和分子生物学等方法进行生物学机制研究。本课题将进一步阐明HNSCC的易感机制，并为揭示驱动基因的重要作用以及HNSCC发生的生物学机制提供新思路。

基于头颈部鳞癌高通量检测数据以及多个独立人群的验证，发现了4个头颈部鳞癌易感性相关的驱动基因遗传变异（6p22.1的rs2517611、6p21.33的rs2524182、6p21.33的rs3131018、9p21.3的 rs1063192和9p21.3的rs1063192）。通过生物信息学分析和功能学实验，进一步阐明了上述关键遗传变异通过调控TCF19基因的表达水平，进而影响头颈部鳞癌发生发展的潜在生物学机制。此外，还通过外显子组测序技术，对113例口腔癌患者癌组织及配对血液样本进行了检测，并对显著突变进行了进一步的实验验证，研究结果既验证了既往研究发现的多个驱动基因突变(TP53, NOTCH1, FAT1, HRAS, CASP8, CDKN2A 和RASA1)，同时也发现了多个新的驱动基因，如ATG2A, WEE1, DST等。研究结果可为进一步阐明头颈部鳞癌的发生机制提供一定依据，同时发现的关键遗传变异可作为潜在的生物标志物用于头颈部鳞癌高危人群的筛查，而发现的关键驱动基因可为头颈部鳞癌的靶向治疗提供更多候选靶点。