integrin αvβ3 阳性肿瘤的分子显像与放射靶向治疗

肿瘤分子显像和分子靶向治疗是诊治肿瘤的重要研究内容，显像的目的是为了更好地治疗。最新研究表明，肿瘤的发生伴随着多个基因位点突变，靶向下游的某单一靶点的治疗效果很可能是有限的。在肿瘤分子靶向治疗面临巨大挑战的时候，肿瘤放射靶向治疗更突显其优势。为了使放射性核素标记的多肽分子探针具有更加有效的放射治疗效果，目前多采取多肽分子多聚化的办法提高肿瘤对放射性分子探针的摄取并延长其在肿瘤的滞留时间。但是单纯多聚化其负面效应也是非常严重的，正常组织特别是肾脏对放射性分子探针的摄取明显提高。因此单纯的多聚化是不切实际的，必须对多肽分子进行结构改造。本课题针对肿瘤表达的integrin αvβ3设计以RGD多肽为靶向分子的放射性分子探针，通过多肽分子结构改造优化出具有优良体内外性质的111In标记的显像探针，并在此基础上用90Y和177Lu标记性质优良的靶向分子，进行肿瘤放射靶向治疗的相关研究。

课题组在完成任务书中全部研究内容的基础上，拓展了研究内容，将所优化出的RGD多肽分子探针应用于临床肿瘤的显像诊断和疗效评价，充填了转化医学的研究内容。. 合成了10种不同结构的RGD多肽分子，通过体内外实验优化出3PRGD2多肽分子用于进一步的研究。在经过有关部门批准备案后，我们进行了临床研究，完成了一期99mTc-3PRGD2用于肺癌诊断的多中心临床研究，研究论文“99mTc-3PRGD2 for Integrin Receptor Imaging of Lung Cancer: a Multi-Center Study”发表于J Nucl Med. 2012, 53(5):716-722。随后国际分子影像网站在Top Stories以“SPECT tracer shines light on lung malignancies”为标题对我们的研究工作进行了报道。在99mTc-3PRGD2/SPECT与18FDG/PET用于肺部病灶显像诊断的对比研究中发现，前者与后者没有表现出统计学差异，但在对淋巴结转移的评价方面，18FDG/PET的特异性为75.0%，而99mTc-3PRGD2/SPECT的特异性为94.6%。对淋巴结转移的判断对手术方案的制定及临床用药方案的制定都具有十分重要的临床价值，从这一点上讲，99mTc-3PRGD2/SPECT更具优势，这是一个重要的临床发现。在对肺癌化疗疗效的评价方面，与18FDG/PET相比，99mTc-3PRGD2/SPECT能更加客观准确地反映药物引起的肿瘤变化。. 分别选择90Y和177Lu作为治疗核素标记3PRGD2进行了放射靶向治疗研究。与90Y-3PRGD2相比，177Lu-3PRGD2具有更高的再大耐受剂量，治疗效果更佳。177Lu-3PRGD2与Endostar的抗肿瘤血管生成联合治疗研究结果显示，其肿瘤治疗效果明显好于单一方法治疗。. 作为通讯作者发表标注课题资助的SCI论文18篇，另有1篇已被接收。申请国家发明专利3项，其中获得授权2项。团队成员中1人获得国家杰出青年基金，1人获得基金委优秀青年基金。研究成果成功实现转化，启动了国家一类新药的申报，进入产业化进程。