基于深度学习的新型线粒体复合物II和复合物III双靶点抑制剂的合理设计及杀菌活性研究

Mitochondrial respiratory chain complex II and complex III are the most cutting-edges and popular targets in the field of fungicide research. However, since the two types of fungicides (targeted to complex II or complex III) have been listed in the market, their resistance reports have become more and more common. Fungicide resistance has become a great challenge for further development of these two types of fungicides. At present, there is no report on the cross-resistance of these two types of fungicides. Therefore, designing of dual-target inhibitors for both targets to achieve “two-pronged approach” is an effective way to increase drug efficacy while reducing the risk of resistance. However, the establishment of a reasonable design method to find dual-target inhibitors of complex II and complex III is a key scientific problem. Artificial intelligence (AI) deep learning can be used to predict the structure-activity relationship of small molecules just based on their structure data. It is a challenging, cutting-edge and new technology to drug design. This project will comprehensively apply multi technologies such as AI deep learning, computational chemistry, organic synthesis, chemical biology, etc，design and train deep learning program to deeply understand the difference of mechanism and structure-activity relationship between single-target and dual-target inhibitors, based on the program, the novel dual-target inhibitors will be screened and designed. The implementation of this project can provide leading compounds for further developments of novel complex II and complex III dual-target inhibitors.

线粒体呼吸链复合物II和复合物III是杀菌剂研究领域中最前沿、最热门的靶点。然而，自两类杀菌剂上市以来，其抗性报道也越来越普遍，抗药性已经成为制约这两类杀菌剂进一步发展的巨大挑战。目前还没有这两类杀菌剂交互抗性的报道，因此，针对两种靶标设计双靶点抑制剂实现“双管齐下”，是提高药效的同时又降低抗性风险的一条有效途径。但是，如何建立合理的设计方法发现复合物II和复合物III双靶点抑制剂是一个关键科学问题。人工智能深度学习能够能够从简单的分子结构数据出发预测小分子的构效关系，是药物设计的一种重要的前沿新技术。本项目将综合运用深度学习、计算化学、有机合成及化学生物学等多学科交叉融通的技术，设计并训练深度学习程序，在深入理解单靶点和双靶点抑制剂作用机制和构效关系差异的基础上，筛选并设计出新颖的双靶点抑制剂。本项目的实施可以为进一步研发新型复合物II和复合物III双靶点抑制型杀菌剂提供先导化合物。

线粒体呼吸链复合物II和复合物III是杀菌剂研究领域中最前沿、最热门的靶点。然而，自两类杀菌剂上市以来，其抗性报道也越来越普遍，抗药性已经成为制约这两类杀菌剂进一步 发展的巨大挑战。目前还没有这两类杀菌剂交互抗性的报道，因此，针对两种靶标设计双靶点 抑制剂实现“双管齐下”，是提高药效的同时又降低抗性风险的一条有效途径。但是，如何建 立合理的设计方法发现复合物II和复合物III双靶点抑制剂是一个关键科学问题。人工智能深度学习能够能够从简单的分子结构数据出发预测小分子的构效关系，是药物设计的一种重要的 前沿新技术。本项目将综合运用深度学习、计算化学、有机合成及化学生物学等多学科交叉融通的技术，设计并训练深度学习程序，在深入理解单靶点和双靶点抑制剂作用机制和构效关系差异的基础上，筛选并设计出新颖的双靶点抑制剂。本项目在主要的人工智能和大数据科学问题上存在有5个方面的工作：开展了深度学习算法对化学品蜜蜂毒性预测模型算法的研究工作、开展了靶标蛋白质结构预测及相互作用预测工作、开展了基于分子动力学模拟预测翻译后修饰对蛋白质动力学的影响的研究工作、开展了深度学习算法对化学品水生生物毒性预测模型算法的研究工作、开展了农药大数据平台的创建工作，本项目执行期内开发了5个开放服务器工具，已发表了SCI论文4篇，2篇SCI论文正在投稿中。本项目的实施为进一步研发新型复合 物II和复合物III双靶点抑制型杀菌剂提供了方法、工具和先导化合物。