肝星状细胞通过分泌维甲酸促进肝始祖细胞增殖的分子机制

Liver progenitor cells (LPC)-mediated liver regeneration, plays a key role in severe liver disease episodes, i.e., acute liver failure (ALF) and acute-on-chronic liver failure (ACLF). To date, how LPC-mediated regeneration occurs at the disease condition of ALF/ACLF that kills most of mature hepatocytes remains largely unknown. This project will address how microenvironment drives LPC-mediated liver regeneration in vitro and vivo study. Under condition of ALF/ACLF, activation of HSC produces RA which released into the liver, regulted LPCs proliferation through RA-RAR signaling pathway. Understanding this regulatory circuit will help us better understand and harness the regenerative power of these stem-like cells in events of acute liver failure, when they are most urgently needed. And it may provide clinical cure the part of the ALF/ACLF steady experimental and theoretical basis.

肝始祖细胞（Liver progenitor cells ，LPC）介导的肝再生在严重肝病情况下，发挥了重要的作用，尤其是在ALF/ACLF的疾病中，但目前对于LPC介导的肝再生的具体分子机制在很大程度上仍然是未知的，尤其是肝脏微环境所发挥的作用。.本项目通过体外细胞实验和临床组织样本两个层面进行探索，在ALF/ACLF情况下，HSC活化代谢VA生成大量的RA释放到肝脏当中，通过RA-RAR信号通路调控LPC细胞的增殖，从而促进肝再生的分子机制。本研究试图通过研究肝脏微环境影响LPC增殖分化的机制，为临床上通过改善肝脏微环境从而促进ALF/ACLF病人的肝再生提供可能。

肝始祖细胞（Liver progenitor cells ，LPC）介导的肝再生在严重肝病情况下，发挥了重要的作用，尤其是在ALF/ACLF的疾病中，但目前对于LPC介导的肝再生的具体分子机制在很大程度上仍然是未知的，尤其是肝脏微环境所发挥的作用。本项目通过体外细胞实验和临床组织样本两个层面进行探索，在ALF/ACLF情况下，HSC活化代谢VA生成大量的RA释放到肝脏当中，通过RA-RAR信号通路调控LPC细胞的增殖，从而促进肝再生的分子机制。目前研究结果显示HSC代谢产生的RA可以促进HepaRG(人源的LPC细胞系)和BMOL(鼠源的LPC细胞系)细胞中RAR的核转位并调控下游很多靶基因的表达，尤其是涉及到LPC增殖并分化的关键基因AFP，SOX9及Fn14。我们还有结果提示，释放的RA还可以促进单核细胞分化形成巨噬细胞，进而影响肝脏的整体免疫功能。这些结果提示我们，在ALF/ACLF的疾病条件下，肝脏通过自身的HSC活化释放RA，改善肝脏的免疫，并可以促进LPC细胞的增殖，从而最终实现肝再生的这一生物学进程。我们这些结果可以部分揭示肝脏微环境对于肝脏的再生，尤其是LPC细胞的增殖分化的具体分子机制，为临床上通过改善肝脏微环境从而促进ALF/ACLF病人的肝再生提供可能。