线粒体DNA-活性氧-钙振荡信号通路的调控在缺氧性肺血管重建中的作用及其机制

缺氧性肺血管重建的发生机制还不完全清楚。本课题组先前的研究显示线粒体在其中起重要作用，线粒体是唯一具有DNA的细胞器，线粒体功能的发挥依赖其DNA的调控，影响细胞活性氧的产生与钙离子浓度的变化。同时，细胞胞浆游离钙浓度呈周期性波动，人们称其为"钙振荡"。钙振荡参与多种病理生理效应，由于钙离子是重要的细胞内第二信使，其浓度的周期性波动，必然引起它所介导的生物效应，本研究组先前的研究也初步证实钙振荡频率通过与细胞内少量活性氧的协同作用优化受体刺激所引起的基因表达。那么线粒体DNA-钙振荡通路在人体缺氧性肺血管重建中发挥着怎样的调控作用，其细胞分子机制又是怎样的？目前国内外未见报道。本课题利用线粒体DNA剔除、分子生物学、免疫细胞化学等先进的技术，探讨线粒体DNA-活性氧-钙振荡通路在缺氧性肺血管重建中的作用，及相关的信号传导途径，旨在我们原有研究结果的基础上，进一步探索缺氧性肺血管重建的机制。

缺氧性肺动脉高压的发生机制还不完全清楚。本研究室先前的研究显示线粒体和活性氧在在其中发挥重要作用。本研究探讨线粒体内电子传递链复合体四个亚基在缺氧性肺动脉高压中有作用，结果说明线粒体内电子传递链复合体I, II 和 III Qo位点而不是III Qi位点和复合体 IV 参与缺氧性肺动脉收缩。Claudin-1 作为一个重要的细胞连接蛋白在许多细胞的结果和连接上发挥重要作用，研究结果发现，肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌Claudin-1的表达上调，Claudin-1的表达上调也促进平滑肌细胞的增殖，这一作用的上游信号机制可能是TNF-α上调促进NF-kB的表达增加所接到。近年的研究还发现，烟草可直接作用于肺血管，因此促使我们进一步去探讨吸烟究竟是通过何种机制引起肺动脉高压的发生发展，结果显示香烟提取物可导致肺动脉平滑肌细胞线粒体崩解、溶解，线粒体结构消失，减少线粒体ATP的产生；吸烟提取物显著增加了细胞ROS的产生；CaSR介导香烟提取物诱导的肺血管收缩和吸烟诱导的肺动脉高压。有研究显示酒精同样可以促进肺动脉高压的发生发展，目前相关研究极少，本课题也就酒精与肺动脉高压的关系开展一些研究。研究结果显示，去掉内皮后，酒精能够直接引起肺动脉平滑肌收缩。CaSR抑制剂Calhex-231可抑制酒精引起的肺动脉血管环收缩反应，长期慢性饮酒能够引起SD大鼠肺动脉高压，导致大鼠肺动脉血管环增厚。长期慢性饮酒引起的SD大鼠肺动脉高压能够被Calhex 231抑制。本课题为探索预防和治疗缺氧性肺动脉高压的新措施提供线索和依据。