线粒体铁硫蛋白-CaSR-Abl调节通路在缺氧性肺动脉高压发生机制中的作用

The mechanism of hypoxic pulmonary artery hypertension(PH) has still not been fully elucidated. Mitochondrial rieske iron-sulfur protein(RISP) may serve as an essential, primary molecule that mediates the hypoxic ROS generation. However, the mechanism that regulate the function of RISP have not completely understood. Abl (Abelson tyrosine kinase, c-Abl (Abelson tyrosine kinase, Abl) is an important protein kinase. Some studies have shown that c-Abl may induce smooth muscle contraction and proliferation. Our previous studies have shown that Abl-knockdown decrease the expression of RISP.The interaction of RISP with Abl has not been reported.In addition ,our previous studies have shown that extracellular calcium-sensing receptor (CaSR) is critical in hypoxic pulmonary vasoconstriction.mitochondria play an important role in HPV. Cytosolic Ca2+ concentration ([Ca2+]i) play an important role in many physiological conditions. How does the passageway of mitochondrial RISP-CaSR-Abl regulate hypoxic pulmonary artery hypertension? At present , correlational research have not been reported. The objective of this project is to study the effect and the mechanism of mitochondrial RISP-CaSR-Abl on the human hypoxic pulmonary artery hypertension. The study will provide new direction and measures for hypoxic pulmonary hypertension investigation.

缺氧性肺动脉高压（PH）的发生机制还不完全清楚。线粒体铁硫蛋白（RISP）感受缺氧，引起活性氧生成增加，进而导致细胞质内游离钙离子浓度（ [Ca2+]i）升高，介导缺氧肺血管收缩。Abl (Abelson tyrosine kinase)是一个非常重要的蛋白激酶。研究显示，Abl能促进平滑肌的收缩和增殖。我们的预实验发现Abl表达的下调能够抑制RISP的表达。缺氧时他们之间的联系尚未见报道。此外，课题组先前的研究发现细胞外钙敏感受体（CaSR）通过对[Ca2+]i的调节在缺氧性肺动脉收缩中发挥重要作用。那么RISP做为活性氧产生的关键因素，其与CaSR之间的相互作用尚未见报道。同时，研究显示[Ca2+]i同样可以调节Abl的功能。所以本课题基于先前的研究和预实验，研究RISP-CaSR-Abl通路在人体缺氧性肺动脉高压中的调控作用。旨在原有基础上，进一步探索缺氧性肺动脉高压的机制。

本课题四年来主要完成两部分研究：.1、细胞内钙离子浓度是肺动脉平滑肌收缩和重建的关键因素，钙敏感受体（CaSR）参与调节细胞内钙离子浓度，CaSR受多种因素所调控。其中， microRNAs对CaSR的调控目前未见报道，我们在本课题中证明miR-429, miR-424-5p, miR-200b-3p和miR-200c-3p 通过其3’-末端特异性结合位点调节CaSR表达，但是进一步研究发现，miR-429 和 miR-424-5p能够通过抑制CaSR的表达，进而抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖，提示miR-429 和 miR-424-5p通过调节CaSR的表达参与肺动脉高压的形成。.2、有研究显示酒精可以诱导肺动脉高压的发生，但是其发病机制并不完全清楚。本课题组先前的研究显示钙敏感受体（CaSR）和线粒体在肺动脉高压的发生发展中发挥了重要的作用。本研究探讨酒精是否通过钙敏感受体和线粒体导致肺动脉高压。结果说明钙敏感受体（CaSR）在酒精性肺动脉高压的发生发展中发挥了重要作用，长期慢性酒精刺激能诱导肺动脉高压，并且使大鼠的钙敏感受体表达量上升，同时酒精刺激还可以促使肺动脉平滑肌细胞增殖。活性氧（ROS）作为一种重要的细胞内活性物质，在细胞的许多功能中发挥了重要作用。酒精刺激显著增加了细胞内ROS的生成，ROS的生成增加促使CaSR敏感性升高，从而使细胞内钙离子浓度（[Ca2+]i）升高而引起肺动脉平滑肌收缩，最终导致肺动脉高压的形成。