钙振荡在慢性间歇缺氧介导高血压发生机制中的作用及其信号分子机制

约50%阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAHS）患者患有高血压，已有研究显示呼吸暂停导致间歇缺氧作为一个独立的危险因素，可能是其中关键因素，但其具体机制不详。[Ca2＋]i作为细胞内重要的信使，在高血压的发病机制中起着重要作用，但它在OSAHS介导高血压的机制中的作用又是怎样的呢？不能简单用缺氧引起[Ca2＋]i增加来解释，因为持续缺氧也可引起[Ca2＋]增加，但却没有引起明显的高血压。已经发现胞浆游离钙具有一种特殊运动形式- - 钙振荡，就是胞浆游离钙浓度呈周期性波动，它具有重要的生理意义，能以频率解码的形式调节基因转录，其频率可以影响基因转录的水平。同时也有研究发现不同程度缺氧对钙振荡频率有影响。那么钙振荡在OSAHS介导高血压机制中是否扮演重要作用呢？本课题在现有研究基础上利用先进实验技术，探讨钙振荡在OSAHS介导高血压机制中的作用，及其信号分子机制，为合理干预提供依据。

该项目原计划研究内容已基本完成。2010年至2013年期间，我们研究了（1）钙振荡在慢性间歇缺氧所致高血压中的作用，及与NF-kB通路（其中的两条途径ERK1/2和p38MAPK）的关系；（2）慢性间歇缺氧介导高血压发生的机制及其信号传导途径（包括血管紧张素I型受体AT1R的增加，血管张力的变化，细胞增殖的影响，以及内质网应激等的改变）。其中发现慢性间歇缺氧导致的高血压可能与细胞钙离子内流，钙振荡幅度增加，颈动脉体NADPH氧化酶增加，内质网应激增强，AT1R表达上调和血管张力增加有关；抑制ERK可减少细胞内钙离子内流，降低血管张力，抑制NADPH氧化酶可降低间歇缺氧大鼠血压，抑制内质网应激可减慢间歇缺氧导致的内皮细胞凋亡，抑制TRAF6、ERK可下调AT1R的表达，减慢内皮细胞的增殖；因而可以证明慢性间歇缺氧通过Ca2+/ERK激活NF-kB，通过ERK途径血管张力增加，通过AT1R/TRAF6/ERK途径加快内皮细胞增殖和进一步上调AT1R的表达。另外，在人体、慢性间歇缺氧导致的高血压大鼠模型中，亦有其他拓展研究，如阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血清晚期氧化蛋白产物水平与认知功能有相关性；大鼠阴茎中NADPH氧化酶增高，并与性功能障碍有关等。虽然关于慢性间歇缺氧导致高血压的相关研究国内国外已有很多研究或文献报道，但此课题的研究出发点不同于常规三大机制（交感神经兴奋、氧化应激、内皮功能障碍），为慢性间歇缺氧导致高血压的发生发展机制开拓了新的研究方向。