CMTM8对T细胞抗原受体的调节作用及相关机制研究

CMTM8 is a member of the CMTM (chemokine-like factor (CKLF)-like MARVEL transmembrane) family. Previous studies revealed that CMTM8 can negatively regulate the expression and the function of mutiple cell surface receptors, including EGFR, CXCR4 and c-MET, promote tumor cell apoptosis and play a negative role in the ability of tumor cells to proliferate, invade and migrate. CMTM8 may control these functions by regulating the activity of the relevant receptors. CMTM8 levels are upregulated in phytohemagglutinin (PHA) -stimulated peripheral blood lymphocytes （PBL）; however, the meaning of this upregulation is not clear. Recent studies in Jurkat T cells indicate that CMTM8 may negatively regulate the cell surface expression and the function of T-cell antigen receptor (TCR). We speculate that CMTM8 may prevent the hyperactivity of T cells, and play an important role in maintaining normal T cells function, while the abnormal T cells function is closely related to the autoimmune diseases and cancer. In this project, we aim to investigate the function of CMTM8 in TCR regulation and to explore the potential mechanism, hoping to decipher the function of CMTM8 in the physiological and pathological immune process. This is the first study of CMTM8 function in immunological processes; the results will have implications for further immunological studies and may prove valuable for the development of clinical applications.

CMTM8属于CMTM（chemokine-like factor (CKLF)-like MARVEL transmembrane）家族。CMTM8可以负性调节多种受体（EGFR，CXCR4，c-MET）在质膜的表达及功能，促进肿瘤细胞凋亡，抑制增殖，侵袭和迁移；而这种抑制作用，可能主要通过对受体的调节来实现。CMTM8在PHA刺激的外周血淋巴细胞中表达上调，但其上调的功能意义尚不清楚。在Jurkat T细胞中的预试验结果提示，CMTM8对TCR的表达和功能具有负性调控作用，因此推测CMTM8可能是TCR活化的负调控因素，对T细胞发挥正常免疫应答功能具有重要意义；而T细胞功能异常与自身免疫性疾病、肿瘤等密切相关。本课题旨在阐明CMTM8对TCR的调节作用及分子机制，探讨其在免疫生理和病理过程中的功能意义。该研究在国内外均属首次，具有创新性，预期研究成果将具有重要理论意义和潜在应用价值。

CMTM8 属于CMTM（chemokine-like factor (CKLF)-like MARVEL transmembrane）家族。CMTM8 可以负性调节多种受体（EGFR，CXCR4，c-MET）在质膜的表达及功能，促进肿瘤细胞凋亡，抑制增殖，侵袭和迁移；而这种抑制作用，可能主要通过对受体的调节来实现。在细胞免疫应答中，T细胞抗原受体（TCR）及其信号的转导是免疫应答发挥效应和调控的重要环节；TCR 的表达与功能直接影响到免疫应答的效应，因而具有重要的生理和病理意义。我们初步的实验结果提示，CMTM8作为多受体调节分子，可能在TCR的调节中也发挥重要作用，可能作为新的TCR调节分子参与细胞免疫应答过程。本课题对CMTM8在TCR调节方面的作用展开深入研究，并对这一作用的分子机制进行探讨。我们研究结果表明，在PHA（phytohemagglutinin 植物血细胞凝集素）刺激活化的外周血单个核细胞中，CMTM8 表达上调；CMTM8可负性调节TCR在Jurkat T细胞表面的表达，并负性调节Jurkat T 细胞在CD3刺激下分泌IL2 和IFN-γ。趋化试验表明，过表达CMTM8可抑制Jurkat T细胞的迁移能力。相关信号通路方面，我们探索了Ras/Raf/ERK1/2，MKK3,5/P38，MKK4,7/JNK三个可能的信号通路，发现无论CMTM8过表达还是敲减表达的情况下，ERK，P38，JNK的磷酸化水平均无明显改变，表明CMTM8对TCR表达及功能的影响可能是通过其他通路实现的。上研究结果表明，CMTM8 可能通过对TCR的调节影响T细胞的功能。该研究发现CMTM8作为TCR调节分子在免疫调节方面的新功能，有助于拓展和深入对TCR调节机制的认识，并为T细胞功能异常相关疾病治疗靶点的寻找提供一些启示，具有重要的理论意义和潜在的临床应用价值。