基于生理药动学模型的香附－川芎协同增效机制的研究

生理药动学模型在解释多成分药动学特征以及进行药动/药效联合分析方面具有优势，本项目拟采用该模型为工具，对香附-川芎药对的协同增效机制进行研究。前期工作发现香附－川芎配伍后与单味药相比不仅已知共有峰发生了明显变化，而且还出现了未知的特有峰。之后，将采用HPLC-DAD-MS联用技术，通过分析香附－川芎配伍前后的化学成分变化来探讨其配伍规律；并利用生理药动学模型对配伍前后的α-香附酮、川芎嗪、阿魏酸和藁本内酯等主要成分在健康动物和血瘀证偏头痛动物体内的组织分布和动力学过程进行比较，同时获得药动学和药效学数据；最后对主要成分在靶器官内的药动学数据进行整合，并与药效学数据进行关联分析，从体内过程来阐释香附－川芎配伍的协同增效机制。本项目将为探索"气行则血行、气滞则血滞"的实质提供实验数据，为药对配伍的现代化研究方法提供方法学的借鉴，并为开拓生理药动学在中药复方研究领域提供示范。

生理药动学模型在解释多成分药动学特征以及进行药动/药效联合分析方面具有优势，本项目采用该模型为工具，对香附-川芎药对的协同增效机制进行研究。.首先，课题组以阿魏酸、藁本内酯以及 α-香附酮为指标成分，采用HPLC法分析川芎、香附及川芎－香附配伍前后变化。色谱条件分别为：流动相为：甲醇-0.05%磷酸水溶液梯度洗脱，检测波长为270nm。指纹图谱整体分析结果显示：药对包括指标成分在内的大部分化学成分含量与单味药材相比均有所增大。而且通过对指标成分的分析发现其含量变化存在一定的规律：藁本内酯在川芎－香附1∶2配伍后含量最高；阿魏酸则在川芎－香附2∶1配伍后最大；α-香附酮在川芎－香附1∶1配伍后含量最高。.其次，对川芎-香附不同配比采用不同方法提取后主要成分含量变化研究结果显示：1.不同提取方法的结果均表明川芎与香附共同提取时，有效成分较单独提取时高。其中，采用醚醇渗滤提取法和甲醇超声提取法时，川芎－香附（1∶1）时α-香附酮溶出度较高，川芎－香附（1∶2）时藁本内酯的溶出度较同法的其他配比高；而采用水煎煮提取法时，川芎－香附（1∶1）时藁本内酯溶出度较高，川芎－香附（1∶2）时α-香附酮溶出度较同法的其他配比高。此外，采用三种不同提取方法时，阿魏酸的溶出度在川芎－香附（2∶1）时总是较其他配比高。2. 不同配比的结果表明不同比例川芎－香附药对提取液中有效成分与其药对比例变化的相关性，结果发现川芎－香附药对比例为1∶1时，香附中α-香附酮的溶出度明显增大；川芎－香附药对比例为2∶1时，川芎中阿魏酸及藁本内酯溶出度有不同程度的增大，并且此结果与指纹图谱中指标成分的峰面积变化一致，说明不同配比的川芎－香附药对在提取过程中有效成分溶出度不同。.接下来，采用HPLC-MS/MS法，对配伍前后的α-香附酮、阿魏酸和藁本内酯等主要成分在健康动物和冰水浴＋肾上腺素的血瘀证动物体内的组织分布和动力学过程进行比较；药代动力学参数表明，正常大鼠与模型大鼠灌胃相同配比，相同剂量的提取物的药动学参数明显不同除Tｍａｘ没有区别以外，其他参数均有明显区别。模型动物灌胃后Cmax、AUC增大，CLz减小，以及C-ｔ曲线均说明阿魏酸在模型动物体内的血药浓度整体升高，这可能就与气滞血瘀模型的血瘀导致血流速度减慢，从个人导致阿魏酸的整体吸收代谢减慢，清除率降低、血药浓度整体升高。