铁调节蛋白在雌激素诱导乳腺癌过程中的作用及机制研究

随着环境污染造成的雌激素接触量增加，我国女性乳腺癌（BC）的发病率呈明显上升趋势，已成为严重威胁妇女健康的常见疾病之一。绝经前后的生理特征导致女性机体铁水平有着显著的差异。流行病学研究发现，机体铁失衡在雌激素诱导BC的过程中起着重要作用，但其确切的机制尚不清楚。本课题拟从铁失衡对铁调节蛋白（IRPs）表达/活性的影响出发，以细胞实验为基础，应用细胞生物学、免疫细胞化学和分子生物学等方法研究：1、不同铁状态对雌激素暴露乳腺癌细胞致癌性和侵袭性的影响；2、IRPs在癌细胞铁失衡中的调控作用；3、ERKs MAPK通路对IRPs构象和/或活性的影响；4、高表达IRPs在雌激素诱导细胞癌变中的作用。本课题将深入认识铁失衡在绝经前后引起的不同发病率和复发率过程中的效应，并且阐明IRPs表达调控的分子机制，对于进一步认识雌激素致BC的机制和寻找具有前景的预防措施及药物的开发，有着重要的理论和实际意义。

女性乳腺癌（BC）的发病率呈逐年上升趋势，已经成为了严重威胁妇女健康的常见疾病之一。绝经前后的生理特征会导致女性机体铁水平有着显著的差异。流行病学研究发现，机体铁失衡在雌激素诱导BC的过程中起着重要作用，但其确切的机制尚不清楚。我们从铁调节蛋白（IRPs）出发，通过体内、体外实验来研究铁诱导BC的具体机制。结果显示：1、首先以MCF-7细胞作为致癌性研究模型，发现铁可以诱导ROS，并增加IRP2蛋白的表达，进而诱导癌基因c-MYC的表达变化，其中NADPH氧化酶通路可以抑制铁诱导的c-MYC的增加。2、以MAD-MB-231细胞作为细胞迁移模型，发现去铁胺（DFX）可以显著增加MAD-MB-231细胞的迁移能力，ROS诱导的HIF-1α蛋白表达增加可能是主要原因。ERK通路可以显著抑制DFX诱导的细胞迁移的增加。3、体外实验结果显示，铁可以增加IRP1和IRP2蛋白的表达；DFX能降低IRP1和IRP2蛋白的表达。同时，c-MYC与IRP2蛋白的表达变化相一致。4、铁对高侵袭性的MAD-MB-231细胞可以形成血管生成拟态（VM），而侵袭性较差的MCF-7细胞不能形成，加入DFX可以显著降低VM的形成。这些结果提示，铁可能会影响BC细胞的致癌性，而铁缺乏可能在肿瘤转移和复发等方面发挥重要作用。