法尼基焦磷酸合成酶在压力超负荷心肌肥厚中的作用及机制研究

Pressure overload factors such as hypertension, aortic stenosis is the most important factor leading to cardiac hypertrophy, but its molecular mechanism is not clear. Farnesyl pyrophosphate synthase (FPPS) is a key enzyme in the mevalonate pathway. Our previous study showed that FPPS is involved in the occurrence and development of cardiac hypertrophy. But the relationship between FPPS and pressure overload-induced cardiac hypertrophy remains unclear. Recently, we found FPPS expression increased in patients with cardiac hypertrophy induced by aortic valve stenosis, FPPS expression also increased in cardiac hypertrophy mice induced by abdominal aorta banding, suggesting that FPPS may play an important role in the occurrence and development of pressure overload-induced cardiac hypertrophy. Here, we investigate the role of FPPS on cardiac hypertrophy induced by abdominal aortic banding using transgenic and knockout mice, we further explore whether FPPS affected pressure overload-induced cardiac hypertrophy by prenylation modification of small G proteins (Ras, Rho), and its influence on MAPK, PI3K pathway; and verify this molecular mechanism in the myocardium in patients with aortic valve stenosis. This study will get creative achievements in the pathogenesis of pressure overload-induced cardiac hypertrophy, and provide new therapeutic targets for its prevention and treatment.

高血压、主动脉瓣狭窄等压力超负荷是导致心肌肥大的最重要激发因素，但其分子机制尚不清楚。法尼基焦磷酸合成酶（FPPS）是甲羟戊酸途径中的一个关键酶。我们前期的研究证实FPPS与心肌肥厚的发生发展有关。但FPPS与压力超负荷心肌肥厚的关系目前尚不清楚。最近，我们发现在主动脉瓣狭窄导致心肌肥厚的病人心肌组织中FPPS表达明显增高，而且小鼠腹主动脉缩窄诱导的心肌肥厚模型也证实这点，提示FPPS可能在压力超负荷心肌肥厚的发生发展中起重要作用。本项目以转基因及基因敲除小鼠模型来研究FPPS在腹主动脉缩窄诱导心肌肥厚中的作用，进一步探讨FPPS是否通过影响小G蛋白（Ras、Rho）的异戊二烯化修饰在压力超负荷心肌肥厚中起着关键作用，及其对MAPK、PI3K通路的影响；并在主动脉瓣狭窄病人心肌组织中验证这种分子机制。本研究将在压力超负荷心肌肥厚发病机制研究领域中获得创新性成果，并为其防治提供新的治疗靶点。

临床上压力超负荷是导致心肌肥厚的重要激发因素，如长期高血压、主动脉瓣狭窄、主动脉狭窄等可以导致心肌肥厚，心肌肥厚已经成为心脏疾病发病和死亡的独立危险因子，然而目前其发病机制仍然不清，针对心肌肥厚临床上缺乏有效的防治手段。法尼基焦磷酸合成酶（ FPPS）是甲羟戊酸途径中的关键酶之一。在我们以前的研究中，我们发现 FPPS 在调节心肌重塑中发挥了重要的作用，心肌组织过表达 FPPS 可以导致心肌肥厚和纤维化，而阿伦磷酸钠抑制 FPPS 可以改善 ANGII 诱导的心肌肥厚和纤维化，为了进一步明确 FPPS 在心肌重塑中的作用，本项目我们利用FPPS转基因干扰小鼠、FPPS敲除小鼠和SHR及腹主动脉缩窄所致压力超负荷模型以及FPPS抑制剂进行系统的研究。研究首次发现：(1) 小鼠腹主动脉缩窄12周后，定量 PCR 及病理学及心超结果证实基因干扰 FPPS 可以改善慢性压力超负荷诱导的心肌肥厚和纤维化。其具体机理包括 Ras 法尼基化和 GTP-Ras 的减少，以及其下游的细胞外信号调节激酶 ERK1/2表达的降低。（2）使用 FPPS 的抑制剂阿伦磷酸钠抑制12周后可以改善自发性高血压大鼠的心肌肥厚和纤维化，可以降低自发性高血压大鼠的血压，其机理是减少了牻牛儿牻牛儿基化 RhoA 的表达以及降低活化 RhoA 的活性。(3)FPPS基因敲除小鼠出现明显心肌肥厚、心衰。(4) 使用 FPPS 的抑制剂唑来磷酸钠抑制12周后可以改善腹主动脉缩窄诱导的大鼠心肌肥厚和纤维化，其机理是减少了Ras的活性。(5) FPPS在主动脉瓣狭窄导致的心肌肥厚患者心肌组织中表达水平明显增高, Ras 活性在主动脉瓣狭窄导致的心肌肥厚患者心肌组织中明显增高。