法尼基焦磷酸合成酶在血管紧张素II诱导心肌纤维化中作用及作用机制

心肌肥厚和心肌纤维化是众多心血管疾病进展中两大主要调控机制，也是导致心功能不全难以逆转的主要病理损伤。本项目在我们前期工作中观察到调节甲羟戊酸途径关键酶法尼基焦磷酸合成酶（FPPS）可有效改善血管紧张素II相关心肌肥厚及纤维化基础上，拟于在体及离体大鼠血管紧张素II诱导心肌纤维化模型上，通过调控FPPS活性或基因表达；观察FPPS酶活性或基因水平改变对心肌纤维化发展的影响；观察FPPS对血管紧张素II在心肌纤维化中的反应及作用机制，探讨FPPS在血管紧张素II诱导心肌纤维化中的细胞分子机制。

1）.研究Ang II诱导FPPS活性和基因表达改变及作用。在在体AngII灌注模型及Ang II孵育对乳鼠心肌成纤维细胞中测得FPPS表达升高；2)研究FPPS活性和基因水平变化对Ang II诱导心肌纤维化影响。2）在Ang II灌注活体喂养FPPS酶抑制剂观察Masson染色提示纤维化改善。同时AngII（最佳浓度1µmol／L）孵育心肌成纤维细胞，予以 FPPS酶抑制剂Zol可浓度依赖性抑制细胞增殖，下调collagen I, collagen III及TGF-β1表达，该作用可被10 µmol／LGGOH而不是FOH逆转。FPPS特异性RNA干扰中得到验证。 另外在小鼠模型中予以FPPS过表达载体表达，纤维化加重。3) 研究FPPS活性或表达改变对小G蛋白通路影响及作用环节。Zol可减少Ang II 15-min对活性RhoA的表达，被下调FPPS得以验证。动物水平上在Ang II灌注小鼠模型中，Alen减少活性RhoA的表达及下游P38 MAPK通路。另外FPPS过表达小鼠模型中发现成年鼠心肌纤维化同时下游RhoA, Rac1, and Cdc42 活性增高；4）已经培养一名硕士研究生毕业和一名博士研究生在读。共发表SCI论文3篇，均大于3分。部分结果已经被23届长城会议得到壁报展示，剩余结果在撰写文章投稿中。分别发表在Clinical and Experimental Immunology（影响因子 3.278），The International Journal of Biochemistry & Cell Biology（影响因子 4.24）及Cardiovascular Research（影响因子 5.808）发表。本课题阐述了法尼基焦磷酸合成酶在血管紧张素II诱导心肌纤维化作用和机制研究，对于明确心肌纤维化机制有重要意义。基本达到预期目标。