以果蝇为模型研究泛酸激酶在帕金森疾病中的作用

Parkinson’s disease (PD) and Pantothenate-Kinase-Associated Neurodegeneration (PKAN) are both movement disorders affecting basal gangalions. While PKAN is caused by mutations in PANK2, a mitochondrial pantothenate kinase (PANK) controlling CoA synthesis, emerging evidences also reveal defective CoA metabolism in PD. Our earlier studies have uncovered that fbl and pink1 flies exhibit similar mitochondrial defects and importantly, fbl overepression can effectively rescue pink1 movement defect, indicating an intimate relationship between them. On the basis of these, we plan in this proposal to continue this line of work, to study the relationship between PANK and PD, in particular PANK (fbl) and PINK1, Parkin. We anticipate this research will provide invaluable insights into the mechanism and even therapy design of PD.

帕金森氏症（PD）和人类泛酸激酶依赖型神经退行性疾病（PKAN）都为影响运动机能的神经退行性疾病。PKAN 的致病基因是人泛酸激酶 2（PANK2）基因，该基因编码辅酶A（Coenzyme A）合成通路中第一步反应的酶即泛酸激酶（Pantothenate kinase）。目前越来越多的研究表明PD也表现出辅酶A（Coenzyme A, CoA）代谢异常。我们前期研究发现果蝇PKAN模型（fbl果蝇）和PD模型pink1果蝇线粒体异常类似，而且Fbl过表达能有效拯救pink1果蝇的运动障碍，提示它们之间有密切联系。 基于此，我们计划以果蝇作为模式生物来研究PKAN 和PD 的关系，特别是研究Fbl和PINK1, Parkin关系，我们预期该研究将为PD发病机理及疾病的治疗提供重要新线索。

阿尔志海默综合征（AD）和帕金森疾病（PD）分别是第一和第二大神经退行性疾病，严重影响到病人的日常生活。本研究利用果蝇模式生物对这两种疾病机制做了研究。研究发现Abeta的毒性机制与胰岛素信号通路有密切关系，降低胰岛素通路信号可以大大减缓Abeta毒性。进一步研究表明，Abeta是通过和Insulin竞争其降解酶，从而增进Abeta信号导致其神经毒性的。本研究结果对解释临床上AD常常伴随II型糖尿病的现象有重要指导意义。本课题同时利用果蝇研究了泛酸合成CoA通路在PD发生发展中的作用，发现导致PD基因之一的Pink1和泛酸激酶（Fbl）有很紧密的联系。泛酸激酶Fbl的过表达能够有效地挽救Pink1的缺失，提示Fbl处于Pink1的下游，Pink1通过调节Fbl的表达控制其活性。前一研究成果已发表在2019年的Communications Biology上面，后一项研究还在最后补充数据投稿准备中。