果蝇泛酸激酶调控线粒体稳态的机理研究

Mitochondrion is a critical organelle in the living cell, which supplies the energy, senses the stress and metabolic signals, mediates the production of ROS and also is involved in the metabolism of fatty acid and the regulation of apoptosis. Regulation of mitochondrial homeostasis is critical for life, mis-regulation of mitochondrial homeostasis can cause severe human diseases, like Leigh’s syndrome and Parkinson’s disease. Cell can regulates mitochondrial homeostasis via various approach, like mitophagy, fission, fussion, etc. In our previous study, we found Drosophila fumble, the homologue of human Pank2, caused the irregularity of mitochondrial homeostasis, but the detailed mechanism still was unknown. In this study, we will focus on how fumble regulate mitophagy and mitochondrial fission/fusion, and try to reveal the precise mechanism of fumble’s action on mitochondrial homeostasis. We will then try to use fumble and the relevant drugs on the fly model, to rescue the other mitochondrial related disease like Leigh’s syndrome and Parkinson’s disease, to provide the first insights into fumble’s function on mitochondrial disease.

线粒体是真核生物细胞中重要的细胞器，它是细胞及生命活动能量的来源，线粒体参与了应激、压力和代谢的信号传递，介导了细胞中自由基的产生，参与了脂肪酸的代谢以及细胞凋亡调控等重要的生物学过程。线粒体稳态的失衡，常会导致一系列严重的疾病，如Leigh氏脑病、帕金森氏综合症等，因此细胞有一系列机制控制线粒体的稳态，如线粒体融合与分裂、线粒体自噬等。我们在前期的研究发现，苍白球黑质红核变性病致病基因Pank2在果蝇中的同源基因fumble的敲低，会引起线粒体稳态失衡，但是其具体机制尚不清楚，本课题拟从fumble能否影响线粒体自噬、fumble能否影响线粒体分裂与融合等角度，详细探讨fumble影响线粒体稳态的机制，并利用fumble及相关药物，尝试在果蝇模型上治疗线粒体稳态失衡相关的疾病，课题的研究结果，将加深对线粒体稳态调节机制的认识，也将为相关线粒体稳态失衡疾病的治疗提供一定的参考和借鉴。

线粒体是真核生物细胞中重要的细胞器，它是细胞及生命活动能量的来源，线粒体参与了应激、压力和代谢的信号传递，介导了细胞中自由基的产生，参与了脂肪酸的代谢以及细胞凋亡调控等重要的生物学过程。线粒体稳态的失衡，常会导致一系列严重的疾病，如Leigh氏脑病、帕金森氏综合症等，因此细胞有一系列机制控制线粒体的稳态，如线粒体融合与分裂、线粒体自噬等。我们在前期的研究发现，苍白球黑质红核变性病致病基因Pank2在果蝇中的同源基因fumble的敲低，会引起线粒体稳态失衡，进一步的研究发现，Fumble通过影响辅酶A（CoA）和乙酰辅酶A(Acetyl-CoA)的水平，通过N末端乙酰转移酶Nat1调节线粒体自噬，Nat1对线粒体自噬的调节依赖于ATG1和5，项目研究揭示了Fumble调节线粒体自噬的通路，对于了解泛酸激酶，辅酶A，乙酰辅酶A通路调节线粒体稳态的机制具有重要意义。此外，研究还发现Fumble和外加D-Pantethine可以挽救PINK1缺失果蝇的运动和肌无力等表型，且可抑制该果蝇模型中线粒体的异常聚集和线粒体自噬的异常。项目的研究结果，进一步补充了对线粒体稳态调节相关机制的认识，也将为线粒体稳态失衡相关的帕金森氏症的治疗提供一定的参考和借鉴。