线粒体动态调节及其在疾病发生和药物作用中的功能

线粒体是重要的细胞器，在细胞死亡以及能量、脂肪、钙、铁硫/血红素代谢中起关键作用。为行使正常功能，线粒体处于不停顿的动态调节中：一方面是在显微镜下可见的外在形态变化-线粒体不间断的融合和分裂； 另一方面，是光镜下不可见的线粒体小分子及能量代谢-主要是电子传递与ATP的产生。这些动态调节的破坏将引起线粒体功能的变化。 本申请计划研究线粒体动态变化调节的重要基因及机制，包括参与线粒体融合分裂的调节基因、线粒体离子及能量代谢调节基因， 以及它们在心肌死亡、药物作用-特别是青蒿素作用中的功能。 我们希望通过这一项目探索线粒体代谢中一些鲜为人知的调节通路和疾病/药物相互作用的关键环节，加深对线粒体动态调节的了解及其在心肌细胞死亡和青蒿素作用中的角色，培养6-8个研究生和2-3博士后，在线粒体领域发表一些有影响的文章。

该资助为基金委优秀实验室专项基金，用于资助膜室线粒体相关研究：即线粒体的动态调节机制以及线粒体在药物作用与疾病发生中的功能方面的研究。 项目执行期间在诸多方面取得很大进展。一是关于药物作用机制的研究，特别是青蒿素的作用机制研究: 我们利用酵母模式生物发现青蒿素是通过破坏线粒体功能而起作用的， 进一步研究发现早先认为有主导作用的血红素在线粒体特异作用中其实不起正面作用，而可能在抑制肿瘤细胞中其关键作用； 二是关于线粒体质量控制蛋白Parkin，PINK1作用机制的研究: 我们发现辅酶A生成是介导PINK1作用的重要途径，辅酶A生成中的关键酶-线粒体泛酸激酶PANK-介导了至少部分PINK1作用； 三是关于线粒体在双极性躁狂抑郁症病人里的作用: 研究发现躁狂症神经元线粒体功能异常，并且神经元表现出超兴奋表型， 线粒体功能异常具体表现为线粒体功能亢进，而亢奋的线粒体活性则可能为神经元的超兴奋提供了必需的能量； 四是线粒体离子代谢特别是镁离子代谢的研究: 我们的工作第一次发现了线粒体的镁离子外排蛋白并命名其为Mme1，其作用是和线粒体镁离子吸收蛋白一起对线粒体镁离子水平做精细调节，这种双重调节使得线粒体镁离子水平维持在一个精准水平。 除这些成果之外我们还在离子代谢和神经退行性疾病、线粒体的动态网络化调节机制方面作出重要发现。 这些工作一道使得我们较圆满地完成了原计划的内容任务，达到了既定目标。