慢性鼻窦炎发病机制中天然免疫抗真菌感染效应研究

宿主黏膜天然免疫系统在阐述慢性鼻窦炎（CRS）的病因学和发病机制的众多学说中，起核心作用并成为近来研究热点。其中发现黏膜天然免疫系统发挥的抗真菌效应，可能是继发细菌感染或作用的基础。本课题组综合国内外研究和前期工作基础提出：在局部微环境中，真菌抗原引起宿主天然免疫屏障反应失调和获得性免疫活化异常，导致粘膜上皮损伤后继发细菌感染是CRS发病机制中关键环节。利用真菌抗原刺激体外培养小鼠和人鼻窦黏膜，模拟真菌与天然免疫系统接触的最初反应阶段，从组织、细胞和分子水平研究对比正常和高表达Toll样受体（TLR）小鼠鼻窦黏膜，鼻窦炎患者与正常人群鼻窦黏膜在接受真菌抗原刺激前后TLR和抗微生物肽表达，单核巨噬细胞和嗜酸性粒细胞活化的差异，研究宿主天然免疫系统抗真菌效应机制，探讨真菌上皮损伤与继发细菌感染相关性，将可能是对CRS发病机制理论研究的创新性发展。

目前，慢性鼻窦炎的病因和发病机制尚未阐明。可能的病因包括生物膜、超抗原、真菌等等，而这些都在强调空气中的病原微生物与慢性鼻窦炎的发病相关。因此，鼻黏膜的天然免疫屏障在防御周围环境中的病原微生物方面发挥着重要作用。但对于慢性鼻窦炎患者的鼻黏膜天然免疫防御屏障功能是否存在缺陷研究尚少。我们通过检测伴和不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎患者鼻黏膜组织中TLR2、TLR4和TLR7，TLR信号通路下游的重要功能性蛋白：MyD88、TRIF和NF-κB，以及下游的相关细胞因子：IFN-γ、TNF-α、IL-4和IL-10的表达水平，探讨慢性鼻窦炎中TLR信号通路是否存在缺陷。研究结果示慢性鼻窦炎不伴鼻息肉的患者鼻黏膜组织中TLR2、TLR4和TLR7，以及MyD88和NF-κB 均明显下调。相反，慢性鼻窦炎伴鼻息肉的患者鼻黏膜组织中TLR2、TLR4和TLR7，以及IL-4的表达水平显著升高。这提示不伴鼻息肉的慢性鼻窦炎患者的炎症可能是由于TLR信号通路存在缺陷所导致，而伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎患者的炎症可能是由于TLR信号通路的过度活化所致。上述研究结果提示，鼻黏膜天然免疫防御体系的异常可能与慢性鼻窦炎的发病机制有直接关系。