TRPV1/ATP/P2受体/炎性因子通路介导食道上皮细胞参与反流性食道炎的发病及其机制研究

Reflux esophagitis（RE） is a kind of very frequently encountered digestive system disease during daily clinical practice and it can seriously reduce the life quality of the patients, but the underlying molecular mechanisms remained unclear. We are using the RE-like human esophageal epithelial cell models to study which transcription factor plays the main role in the regulation of TRPV1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1) transcription, and figure out which subtype of P2 receptor is responsible for the RE progression, then the P2 subtype receptor gene knockout mice will be obtained,and investigate the TRPV1/ATP/P2 receptor/ infammatory cytokines pathway in the esophageal epithelial cells and its role in the RE procession. This study will contribute to further understand the molecular mechanisms of RE, and will provide some fascinating insights into the diagnosis and treatment of this disease.

反流性食道炎（RE）是临床上常见的消化系统疾病，症状严重时明显影响患者的生活质量，由于发病的分子机制仍不明确，导致临床上对其缺乏有效的根治手段。本项目拟利用类似RE发病状态的人食道上皮细胞病理模型，研究在人食道上皮细胞中对TRPV1受体的转录表达起主要作用的转录因子，确定TRPV1受质子激活后释放的ATP主要作用于食道上皮细胞上的哪种P2受体亚型及其相应的引起食道上皮细胞释放炎性因子的信号通路。通过构建相应P2受体亚型基因敲除的小鼠，利用幽门结扎法构建反流性食道炎模型，证实TRPV1/ATP/P2受体/炎性因子通路存在于食道上皮细胞中，并探究其在反流性食道炎发病过程中的作用。本项目将为从新角度阐明RE发病的分子机制提供理论依据，并为RE的诊断及治疗提供实验依据和新的靶点。

胃食道反流病（GERD）是临床上的常见病，常由胃及十二指肠内容物反流入食道引起反酸、烧心、胸痛等症状，症状严重时明显影响患者的生活质量。GERD分为反流性食道炎（RE），非糜烂性胃食管反流病（NERD）和Barrett’s 食道（BE）。目前治疗主要以抑酸治疗为主，最常用的药物为质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor，PPI），但是仍有约40%的患者PPI治疗无效，即使治疗有效的患者，停药后仍有约70%的患者会复发，需要长期维持用药治疗，这不仅增加患者的经济负担，而且会引起低镁血症、骨折、肺和胃肠道感染、甚至胃癌等严重的副作用。由于GERD发病的分子机制至今不明，导致对GERD缺乏有效的根治手段。因此进一步研究和理解GERD具体发病的分子机制非常迫切。. 本项目研究过程中，我们证实了食道上皮细胞参与RE的发病， TRPV1/ATP/P2受体/炎性因子通路存在于食道上皮细胞，在RE的发病过程中起着重要的作用。在RE的发病过程中，持续反复的较低pH值的酸反流可以激活食道上皮细胞上的TRPV1受体，使细胞内的Ca2+浓度升高和细胞外的ATP浓度升高，升高的细胞内Ca2+可以激活CREB及NFκB等转录因子通路，CREB可参与TRPV1的表达，从而提高TRPV1在食道上皮细胞的表达升高，而NFκB等转录因子则参与炎性细胞因子的表达调控过程，升高的ATP则对TRPV1有易化或直接激活作用，同时通过ATP受体（P2受体）参与疾病的发生过程。在NERD的发病过程中，持续反复的较高pH值的酸反流，则只激活CREB上调TRPV1的表达，而不激活NFκB等提高炎性细胞因子表达的信号途径。食道炎发病过程中，浸润的炎症细胞与食道成纤维细胞（HEF）和食道肌细胞（HEMC）相互作用，通过TGFß1信号通路导致细胞外基质分泌增加，是造成食道纤维化瘢痕形成的重要原因；同时炎性细胞与HEF和HEMC作用的上清液会导致食道环形肌的收缩力明显下降，而食道环形肌特别是LES收缩力的下降，又会导致胃食道反流的增多，形成恶性循环，加重食道炎的症状。本研究对进一步理解返流性食道炎发病的分子机制，对返流性食道炎的诊断及治疗药物的开发都有重要的指导意义。