缺氧诱导因子调控鼻咽癌干细胞转移潜能的研究

近年来，肿瘤干细胞被认为是肿瘤复发转移的根源。我们的前期研究发现鼻咽癌肿瘤干细胞比普通肿瘤细胞有更强的体外侵袭能力，且与缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）1α和2α基因表达呈正相关。据此推测HIF1α和/或HIF2α可能参与鼻咽癌干细胞转移潜能的调控。因此，本项目将在前期研究工作基础上，1）通过一系列体内外肿瘤细胞侵袭转移实验确定肿瘤干细胞在鼻咽癌转移中的作用；2）利用携带靶向HIF1α或HIF2α基因shRNA慢病毒载体抑制其基因表达，明确HIF1α及HIF2α在调控肿瘤干细胞转移潜能中所扮演的角色，3）筛选鉴定参与这一调控过程中其它肿瘤转移相关基因，进一步阐明HIF促进鼻咽癌转移的作用机理。本项目的研究成果将为肿瘤转移提供一个新的研究思路，阐明调控肿瘤干细胞转移潜能的机制，为防治鼻咽癌转移提供新的治疗靶点。

本项目采用荧光活化细胞分离技术分选的鼻咽癌细胞系CNE-2 侧群细胞亚群（SP细胞）和非侧群细胞亚群（NSP细胞）。已有研究证实CNE-2细胞的SP细胞具有干细胞样特征。与NSP细胞相比，SP细胞在正常环境下培养后，HIF1α、HIF2α基因表达显者增强，这种差异在缺氧环境中更为显著。细胞侵袭和转移瘤实验证实SP细胞比NSP细胞有更强的体内外侵袭转移能力，且与缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）1α和2α基因表达呈正相关。我们成功通过靶向性的慢病毒shRNA载体抑制鼻咽癌SP细胞的HIF1α、HIF2α基因表达。通过对上皮和间质标志蛋白的检测，我们发现沉默 SP细胞的HIF1α基因表达抑制了上皮－间质转化，细胞侵袭能力也随之下降。在转移瘤的动物模型中，与对照组相比，沉默HIF1α基因的SP细胞转移瘤在肺中的转移病灶明显减少。以上的实验结果表明，HIF1α基因可能在鼻咽癌干细胞转移潜能中承担着重要作用，将为肿瘤转移提供一个新的研究思路，为防治鼻咽癌转移提供新的治疗靶点。