缰核在帕金森病精神情绪障碍、认知障碍中的作用及机制

PD所致精神障碍和认知障碍与中脑多巴胺（DA）系统和中缝核（RN）5-HT系统功能紊乱有关，缰核（Hb）密切联系这两个结构。因此，本课题以Hb为靶点，探讨其在PD所致非运动障碍中的作用及机制。首先应用行为学方法，观察Hb损毁对PD大鼠强迫游泳时间，水迷宫逃避潜伏期和旋转行为的影响，确定Hb在PD所致非运动和运动障碍中的作用。观察PD大鼠Hb神经元c-fos表达变化，同时检测缰核内c-fos和来自中脑DA神经元HRP双标细胞；对PD大鼠Hb神经元放电的峰峰间期时间进行信息编码；免疫组化测定PD大鼠Hb内细胞色素氧化酶水平，从不同角度证明PD大鼠Hb神经元的功能改变。兴奋和抑制DA神经元，观察对Hb神经元放电的影响；比较Hb损毁前后兴奋中脑DA神经元对RN神经元放电影响；比较正常和PD大鼠RN内5-HT含量，并观察Hb损毁对PD大鼠DN内5-HT含量影响，揭示Hb在两大系统间的介导作用。

帕金森（Parkinson's disease, PD) 所致精神障碍和认知障碍与中脑多巴胺（DA）系统和中缝核（RN）5-HT系统功能异常有关，缰核（Hb）密切联系这两个结构。因此，本课题以Hb为研究靶点，证明其在帕金森病所致非运动障碍中的作用和机制。我们完成了本课题计划的大部分内容，并在项目实施中根据获得的实验结果，调整了研究计划的个别实验（见报告正文）。所获结果如下：.1.应用6-羟多巴（6-OHDA）化学损毁前脑内侧束方法，并结合旋转实验、黑质内黑质酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞数变化评估，建立稳定、可靠的PD模型。.2.观察并比较正常大鼠和PD大鼠外侧缰核c-fos蛋白表达差异，结果显示PD模型大鼠6-OHDA注射侧外侧缰核c-fos蛋白免疫反应阳性细胞显著增加，提示外侧缰核活动改变可能与PD发病有关。.3.证明了损毁外侧缰核能改善PD大鼠阿朴吗啡诱导的旋转行为，并提高黑质内未受损多巴胺神经元的活动，使其多巴胺含量增加，这可能是缰核损毁改善PD大鼠旋转行为的原因之一。另外，也观察到阿朴吗啡腹腔注射可影响外侧缰核神经元活动，提示外侧缰核活动可能参与帕金森大鼠阿朴吗啡诱导的旋转行为，与行为学实验中损毁外侧缰核可改变帕金森大鼠旋转行为的结果相呼应。.4.观察到损毁外侧缰核能改善PD大鼠伴有抑郁表现的行为，并证明其机制与提高纹状体多巴胺含量和中缝核内5-羟色胺含量有关。而损毁外侧缰核对PD大鼠的认知功能没有影响。.5.证明了刺激中脑多巴胺能结构可调节大鼠外侧缰核神经元的放电频率，对单脉冲腹侧被盖区与黑质外侧缰核痛神经元表现为瞬时抑制反应，而对串刺激激活则表现为兴奋反应，损毁后屈束后上述效应被阻断。说明外侧缰核不仅影响中脑多巴胺神经元活动，并且也接受来自中脑多巴胺结构的信号，两个结构之间存在功能神经环路。这可能是缰核在帕金森病所致情感障碍中起作用的机制之一。.6.串脉冲刺激中脑多巴胺结构，可以使60%的中缝核神经元抑制，说明在多巴胺系统和5-羟色胺系统之间存在功能联系，它们之间除了直接有功能上联系外，通过我们的实验初步证明外侧缰核在两大系统间起介导作用，.以上结果说明外侧缰核在帕金森病所致情感障碍中的作用，其机制与帕金森病时外侧缰核活动增高进而影响多巴胺和5-羟色胺神经递质的释放有关，外侧缰核介导了多巴胺神经元和5-羟色胺神经元的功能联系。