缰核在类焦虑行为中的作用及机制

焦虑障碍是最普遍的精神类疾病之一。对模式动物类焦虑行为的研究表明焦虑的产生与脊椎动物脑中边缘系统和基底核的功能密切相关。我们在研究斑马鱼类焦虑行为的过程中发现，缰核结构上的差异显著地影响斑马鱼的类焦虑行为，提示缰核参与了斑马鱼类焦虑情绪的表达。现有的研究报道表明，缰核作为联系边缘系统和基底核与脑干单胺能系统的枢纽，在情绪相关的神经机制中发挥重要作用。然而当前对缰核在类焦虑行为中的活性状态等基本问题仍无明确的研究结果。结合斑马鱼模式动物的特点及优势，我们通过对缰核活性的检测来明确缰核的不同亚区如何参与类焦虑行为的过程。我们还将通过干预缰核不同亚区的功能来验证缰核在类焦虑情绪表达中的作用及机制。基于缰核结构在脊椎动物脑中的高度保守性，本项研究将有助于阐明缰核在哺乳动物及人的焦虑情绪产生中的作用，从而有助于加深对焦虑相关神经回路的认识，为焦虑障碍的精确诊断及对因治疗提供新的线索。

焦虑是当人们面对潜在危险或威胁时产生的一种令人不愉快的紧张或恐惧情绪。在模式动物中研究表明焦虑的产生与脊椎动物脑中的边缘系统和基底核的功能密切相关。缰核位于丘脑的上部，解剖学结果表明缰核是联系边缘系统和基底核与脑干单胺能系统的枢纽。已有的研究表明缰核通过调节脑干单胺能系统参与了模式动物中回避有害刺激等行为。近期在斑马鱼模式动物中的实验表明缰核参与了习得性恐惧反应及无助反应。在本研究项目的资助下，我们研究了斑马鱼模式动物中的类焦虑行为及其机制。我们首先建立了基于斑马鱼在明-暗箱中的穿梭行为的类焦虑行为范式。研究发现斑马鱼幼鱼对持续性暗环境具有显著的选择性回避行为。研究发现斑马鱼在持续性明暗选择环境中下丘脑等特异脑区中神经元的活性显著增强。可缓解焦虑的药物可以抑制斑马鱼对暗环境的回避并减弱下丘脑中神经元的活性。通过基因表达谱分析和药物筛选，研究发现雌激素β受体的表达在暗回避反应中上调。研究发现在持续型明暗选择实验中动物缰核神经元被激活，而且特定的雌激素β受体激动剂可通过调节缰核神经元活性来影响动物在持续型明暗选择实验中的行为。我们的研究结果提示缰核可起到调节并控制动物焦虑反应的作用。这一结果已于2015年发表在Neuropharmacology杂志。同时，研究还通过基因表达谱分析和原位杂交筛选明确了在缰核特异表达的基因组成，相关研究论文目前在投稿阶段。根据缰核的分子特性，研究建立了在缰核特异表达的基因定向突变动物。实验发现其中一个突变动物家系表现出异常的应激行为。结果表明突变动物与对照动物相比在行为实验后其内侧缰核中神经元活性异常增强。项目研究提示缰核与动物的类焦虑行为密切相关，缰核神经元活性的适度激活对类焦虑行为起到重要的控制与调节作用。