海马CREB/BDNF信号通路在中风后疼痛及相关情绪认知障碍中的作用机制研究

Post-stroke pain and related emotional and cognitive impairment are serious clinical problems. But the central nervous system mechanism is not clear. Our previous studies have found that glutamatergic neurons in the hippocampus are involved in pain. We also found that increasing the content of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in hippocampus can improve the complexity of dendrites and neurogenesis, thus alleviating pain. It has been reported that transcription factor cAMP-response element binding protein (CREB) is expressed in glutamatergic neurons, which can increase the excitability and synaptic plasticity of neurons. In addition, CREB can positively regulate the expression of BDNF. Therefore, we speculate that the mechanism of post-stroke pain and related emotional and cognitive impairment maybe that the CREB/BDNF signaling pathway in hippocampus mediates excitability and synaptic plasticity of glutamatergic neurons. In this study, molecular biology, chemogenetics, morphology and behavioral methods will be used to clarify the relationship among post-stroke pain, hippocampal glutamatergic neuron function and CREB/BDNF signaling pathway. Exploring the role of CREB/BDNF signaling pathway in post-stroke pain and related emotion and cognition is of great significance to provide a new intervention target for clarifying the sequelae of stroke and improve the quality of life of patients.

中风后疼痛及相关情绪、认知障碍是严重的临床问题，但其中枢神经系统机制尚不清楚。我们前期研究发现海马脑区内的谷氨酸能神经元参与疼痛，另外发现增加海马内的脑源性神经生长因子（BDNF）的含量能增加树突复杂性和神经元新生从而缓解疼痛。已有研究发现转录因子环磷酸腺苷效应元件结合蛋白（CREB）特异表达在谷氨酸能神经元上，参与神经元的兴奋性和突触可塑性，并能正向调节BDNF的表达。因此，我们推测中风后疼痛及相关情绪、认知障碍的机制可能是海马内CREB/BDNF信号通路介导谷氨酸能神经元的兴奋性及突触可塑性变化。本课题拟采用分子生物学、化学遗传学、形态学和行为学等方法明确中风后疼痛、海马谷氨酸能神经元功能与CREB/BDNF信号通路三者之间的关系。探索CREB/BDNF信号通路在中风后疼痛及相关情绪认知中的作用，为阐明中风后遗症、改善患者生活质量提供新的干预靶点。

一．背景.脑缺血（中风）是致残率和死亡率高的中枢神经系统常见病。中风引发很多后遗症，比如中风后疼痛、情绪认知障碍等，但其发病机制尚不清楚。.二．研究内容.研究发现海马内的谷氨酸能神经元参与疼痛。已有研究发现转录因子环磷酸腺苷效应元件结合蛋白(CREB)特异表达在谷氨酸能神经元中，参与神经元的兴奋性，并能正向调节脑源性神经生长因子(BDNF)的表达。因此，我们推测中风后疼痛和情绪障碍可能是海马内CREB/BDNF信号通路介导谷氨酸能神经元的兴奋性。基于此，我们做了以下研究：.1.小鼠中风后疼痛和情绪变化及对海马vCA1谷氨酸能神经元的影响；.2.化学遗传抑制或兴奋海马vCA1谷氨酸能神经元对中风后疼痛和情绪的影响；.3.上调海马vCA1区CREB/BDNF信号通路对中风后疼痛和情绪的影响。.三．重要结果.1.脑缺血导致小鼠神经功能缺失、痛敏、焦虑和抑郁情绪；.2.脑缺血激活海马vCA1谷氨酸能神经元；.3.化学遗传抑制vCA1谷氨酸能神经元明显改善脑缺血引起的痛敏、焦虑和抑郁情绪；.4.化学遗传兴奋vCA1谷氨酸能神经元不影响脑缺血引起的痛敏、焦虑和抑郁情绪；.5.脑缺血导致海马vCA1区CREB和BDNF蛋白水平降低；.6.过表达海马vCA1谷氨酸能神经元的CREB会使BDNF的表达增加，明显改善脑缺血引起的痛敏、焦虑和抑郁情绪。.四．关键数据.1.脑缺血激活海马vCA1谷氨酸能神经元；.2.化学遗传抑制vCA1谷氨酸能神经元明显改善脑缺血引起的痛敏、焦虑和抑郁情绪；.3.过表达海马vCA1谷氨酸能神经元的CREB会使BDNF的表达增加，明显改善脑缺血引起的痛敏、焦虑和抑郁情绪。.五．科学意义.通过CREB/BDNF信号通路调节海马兴奋性，研究其对中风后疼痛及情绪的影响具有很好的应用前景，为目前已有的如经颅磁刺激、深部脑电刺激等的应用提供有力依据，为减轻患者身体心理痛苦、改善生活质量提供治疗靶点。