针对肿瘤基质的卵巢癌靶向治疗研究

肿瘤细胞生存的微环境- - 肿瘤基质在肿瘤发生、发展和转移中至关重要，肿瘤细胞对基质的训导及二者的交互作用也因此越来越受人瞩目，针对这二者双管齐下的抗肿瘤治疗研究可能更具科学意义和应用前景。我们在先期工作中构建了卵泡刺激素受体结合片段修饰的卵巢癌主动靶向治疗系统，并在体内外证实了其对卵泡刺激素受体阳性细胞的高选择性及高效的抗肿瘤效果。但该系统仅仅针对卵巢癌细胞，未涉及可能同样重要的肿瘤基质。本研究拟基于基质和上皮细胞交互作用过程中的关键因子- - 生长调节性癌基因α，采用优化后的卵泡刺激素受体结合片段作为靶向头基，修饰生长调节性癌基因α的小干扰RNA，制备针对肿瘤基质的靶向复合物；并在体内外实验中考察上述复合物的靶向性；通过与针对癌细胞的靶向治疗系统联合应用，以提高抗肿瘤疗效。本研究不仅对于深入理解肿瘤细胞与基质的交互作用有积极意义，而且有望为此类治疗策略的临床应用提供切实的实验依据。

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，其死亡率稳居妇科恶性肿瘤榜首。尽管近年来手术和药物治疗都获得很大改进，但晚期患者的预后仍然较差，以卵巢癌发生发展的分子机制和特殊激素环境为基础，寻找有效治疗方法可能具有更好的前景。卵巢是卵泡刺激素的靶器官，卵泡刺激素受体在机体分布相对局限，基本集中于生殖系统，有希望作为新的妇科肿瘤靶标。目前的靶向药物多是针对肿瘤细胞设计，不能完全摧毁肿瘤这样一个复杂的有机体。在肿瘤治疗中若兼顾癌细胞和基质双方面，阻断两者互相促进，有助于改善疗效。本项目以前期研制的卵巢癌主动靶向化疗药为基础，结合癌细胞和基质交互机制，研制了卵泡刺激素结合片段修饰的生长调节性癌基因α小干扰RNA纳米复合物，该复合物可靶向受体阳性卵巢癌细胞，抑制癌细胞增殖、迁移及侵袭等恶性行为。这一研究模式可推广至其他与肿瘤发生发展相关的差异分子，制备干扰肿瘤发生发展不同环节的靶向药物。同时，本项目也考察了卵泡刺激素多肽β 81-95多肽修饰的紫杉醇纳米粒用于卵巢癌以及淋巴转移卵巢癌的疗效和安全性。然而，卵巢癌细胞与基质的交互对话分子机制尚不清楚，交互对话中哪些关键点可用作治疗靶标也未知。为了寻找更适合的弹药用于课题组制备的这一主动靶向递药系统，本项目通过抗体芯片和蛋白质组学技术，分别在卵巢癌和成纤维细胞共培养模型和大鼠卵巢癌诱发模型中，筛选到一系列诱导肿瘤基质活化以及与卵巢癌发生和发展相关的差异分子，为卵巢癌诊断和治疗研究提供了有价值的信息。项目执行期间负责人获4项人才计划资助，同时以“考核优秀”结题复旦大学研究学者基金。作为第1作者或共同第1作者发表SCI论文3篇，作为其他排名作者发表SCI论文3篇。作为导师组成员培养博士和硕士研究生共3名。在项目执行期间，项目负责人荣获“上海市青年科技启明星”、“上海市卫生系统优秀青年人才”、“复旦大学上医之星”以及“复旦大学十大医务青年提名奖”荣誉称号，并获国家留学基金委“中德生物技术领域博士后交流项目”德意志学术交流中心奖学金。