内源性多靶标活性分子OEA对动脉粥样硬化斑块形成及逆转的免疫调节机制研究

Immune inflammatory reaction is the main mechanism of the development of atherosclerosis (AS). However, the safe and effective anti-AS drugs with immunomodulatory properties and inhibition of inflammatory response in the plaque are still not found. Oleoylethanolamine (OEA) is an endogenous PPARα, TRPV1, GPR119 and AMPK agonist. Our previous studies found that OEA exerts a significant anti-AS plaque formation and a regulatory role in various immune cells, such as regulating T lymphocyte transformation, inhibiting dendritic cell maturation and inhibiting mononuclear/macrophage polarization in plaque, suggesting that OEA may play an anti-AS effect by regulating immune inflammatory response. Hence, in the current project, we will detect the immunomodulatory effect of OEA on the formation and reversal of AS plaque, to further clarify the mechanism of OEA on anti-AS through immunological effects. Our research will provide new experimental and theoretical basis for the prevention and treatment of AS.

免疫炎症反应是动脉粥样硬化（AS）发生发展的主要机制，但目前仍未发现具有免疫调节性质且抑制斑块内炎症反应的安全有效的抗AS药物。油酰乙醇胺（OEA）是一种内源性强效PPARα激动剂（结构与贝特类不同），同时具有TRPV1、GPR119、AMPK激活作用。申请人前期发现OEA具有显著的抗AS斑块形成作用，并发挥多种免疫细胞发挥调节作用，如调节T淋巴细胞转化、抑制树突状细胞成熟、抑制斑块内单核/巨噬细胞极化等。这提示OEA可能通过调节免疫炎症反应发挥抗AS作用。故本项目拟在明确OEA对T淋巴细胞、树突状细胞、单核/巨噬细胞调节作用及机制的基础上，对其在AS斑块形成及逆转中的免疫调节作用进行深入研究，进一步从免疫学视角阐明OEA抗AS的作用及机制，为AS的防治提供新的实验及理论依据。

PPARα受体的激活在动脉粥样硬化发生发展过程中都发挥着重要作用，PPARα对动脉粥样硬化中晚期循环内免疫细胞，尤其是适应性免疫细胞的具体调节作用及特异性，以及是否具有促进动脉粥样硬化斑块消退作用仍然不得而知。本研究明确了油酰乙醇胺（OEA）对动脉粥样硬化的治疗作用及药理学机制的基础上，对其重要靶点PPARα在动脉粥样硬化病程的发展以及退缩阶段的免疫机制进行了深入的研究，基本上明确了PPARα对不同阶段AS循环系统内单核巨噬细胞、DC细胞及T细胞的关键作用，动脉粥样硬化发生发展阶段与CD4-T细胞中PPARα变化显著相关，且Th17中PPARα的降低主要发生于动脉粥样硬化中晚期阶段，为AS治疗提供了一定的理论依据，尤其是对AS后斑块退缩的T细胞干预调节作用，明确了PPARα对动脉粥样硬化斑块逆转的作用及PPARα对Th17细胞的调控在动脉粥样硬化斑块逆转过程中的重要意义；并发现了PPARα对生理性及病理性Th17细胞分化的影响，并首次揭示了PPARα对动脉粥样硬化后斑块逆转的作用机制为通过调节病理性Th17的分化影响斑块内巨噬细胞胞葬作用，从而改变斑块内炎症的消退。