Mindin对动脉粥样硬化斑块形成的作用及机制研究

Atherosclerosis is the common cause of coronary artery disease and stroke, also is the primary cause of cardiovascular events which lead deaths. It is well known that atherosclerosis is a kind of chronic inflammatory diseases. Monocytes/macrophages play a key role in the progression of atherosclerosis. Controlling the function of macrophages can stem atherosclearosis progress. Mindin is a extracellular matrix protein. It have been proved that Mindin can be a pattern-recognition receptors and is required for macrophage phagocytosis, inflammatory cell recruitment and T-cell priming. Our pre-experiments show that Mindin deficiency can decrease the area of atherosclerotic plaques. However, the role of Mindin in atherosclerosis remains unclear. In this project, we will use Mindin and Apo E double knockout mice as model to investigate the role of Mindin in atherosclerosis by analyzing the phenotype of these mice, detecting its signaling pathways and revealing the mechanism of Mindin in atherosclerosis. Therefore, the aim of this study is to test whether Mindin is a novel molecular target for preventing atherosclerosis.

动脉粥样硬化是冠心病和缺血性脑卒中的病理基础，也是引起心血管事件及人口死亡的主要原因。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，巨噬细胞在其病变的起始、发展和破裂过程中发挥中心作用，因此找到调控巨噬细胞功能的基因对控制动脉粥样硬化具有重要意义。Mindin属于细胞外基质蛋白，它是一种模式识别受体，调控巨噬细胞吞噬、促进炎症细胞募集，在天然免疫和体液免疫中起关键作用。本项目组在预实验中发现，Mindin基因敲除可以显著抑制小鼠动脉粥样硬化斑块面积，但Mindin在动脉粥样硬化中的功能尚未知。本项目拟运用Mindin和ApoE双基因敲除小鼠，构建动脉粥样硬化模型，研究Mindin对动脉粥样硬化的作用及机制，同时运用分子生物学和细胞生物学技术，在细胞水平探讨Mindin对动脉粥样硬化单核/巨噬细胞粘附、迁移、泡沫化以及极化方向的影响。力图明确Mindin对动脉粥样硬化的影响并阐明其作用的根本机制。

近年来心血管疾病给我国人们带来沉重的经济负担，且目前也没有能有效逆转动脉粥样硬化斑块的进程的治疗手段，因此深入研究动脉粥样硬化的发病机制并寻找抑制动脉粥样硬化进展的新靶点具有重要的理论临床意义。动脉粥样硬化的发生发展是一个复杂的病理过程，单核/巨噬细胞在动脉粥样硬化起始、发展、破裂的全过程中扮演着中心角。Mindin 是一种细胞外基质蛋白，在调节免疫炎症反应中发挥重要作用。它可以作为一种模式识别分子受体，促进巨噬细胞吞噬、激活天然免疫，还参与调节 T 细胞的活化在体液免疫反应中起关键作用。本项目运用基因敲除小鼠建立了小鼠动脉粥样硬化模型，系统评价了Mindin对高脂饮食诱导的小鼠动脉粥样硬化的促进作用，阐明了Mindin抑制LXR-β、ABCA1、ABCG1及SR-B1的表达从而促进动脉粥样硬化斑块形成的作潜在分子机制，为动脉粥样硬化的防治的新靶点和新策略提供理论依据。本研究运用了Mindin基因敲除小鼠、转基因小鼠等多种基因工程小鼠以及野生型小鼠验证了Mindin对小鼠动脉粥样硬化病变的促进作用。本项目还通过体外细胞培养巨噬细胞，发现Mindin基因敲除口，巨噬细胞吞噬功能和泡沫化程度明显下降。本研究建立了动脉粥样硬化小鼠骨髓交叉移植模型，证明Mindin主要通过调控骨髓来源细胞从而促进小鼠动脉粥样硬化的进展。